Raltegravir e Darunavir antiretrovirale in pazienti naive agli antiretrovirali (RADAR)

RAZIONALE DI STUDIO:

Le attuali linee guida per il trattamento dell'HIV nei pazienti naive agli antiretrovirali raccomandano l'uso di due farmaci nella classe degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) oltre a un farmaco nell'inibitore della proteasi (PI) o nell'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) classe.

L'uso di NRTI è associato a tossicità significativa, inclusa la disfunzione mitocondriale (principalmente attribuita a NRTI analoghi alla timidina): lipoatrofia, neuropatia periferica, pancreatite, acidosi lattica. Esiste anche un rischio significativo di reazione di ipersensibilità da Abacavir ed è necessaria cautela quando si utilizza Tenofovir in pazienti con insufficienza renale.

Trovare regimi efficaci privi di NRTI avrebbe una serie di potenziali benefici, tra cui: 1) una significativa espansione delle opzioni terapeutiche; nonostante il crescente numero di antiretrovirali, le opzioni terapeutiche potrebbero essere ancora significativamente limitate in un paziente con un numero di mutazioni NRTI al basale o scarsa tolleranza NRTI; 2) potenziale prevenzione delle tossicità.

Raltegravir è un candidato leader in una nuova classe di farmaci antiretrovirali chiamati inibitori dell'integrasi. È attualmente approvato per l'uso in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale, ma ha dimostrato di avere un'eccellente efficacia virologica nei pazienti naïve e in pazienti con esperienza di trattamento pesante. È stato anche dimostrato che ha una risposta virologica insolitamente rapida. Questo profilo potrebbe essere eccellente nel ritardare l'insorgenza della resistenza virale nei pazienti naïve.

Sono stati condotti tre studi di fase III su Raltegravir in pazienti con esperienza di trattamento (studi BENCHMRK). In entrambi questi studi, oltre il 75% dei pazienti trattati con Raltegravir più terapia di base ottimizzata (OBT) ha ottenuto riduzioni della carica virale (HIV RNA) a meno di 400 copie/mL rispetto a oltre il 40% dei pazienti trattati con placebo più OBT. Entrambi gli studi hanno anche mostrato che Raltegravir più OBT era generalmente ben tollerato.

Darunavir è attualmente approvato per l'uso in pazienti con esperienza di HAART alla dose di 600 mg bid con potenziamento di ritonavir. Nell'analisi dei sottogruppi degli studi BENCHMRK, l'uso di Raltegravir e Darunavir è stato associato al 90% di risposte virologiche (HIV RNA < 400 copie/mL) a 24 settimane in soggetti con esperienza di trattamento. Inoltre, lo studio ARTEMIS presentato di recente ha rilevato che Darunavir somministrato una volta al giorno non è inferiore a lopinavir/ritonavir somministrato una o due volte al giorno nei pazienti naïve agli antiretrovirali. Dopo 48 settimane un'analisi del tempo alla perdita della risposta virologica ha determinato che l'84% assegnato a darunavir e il 78% assegnato a lopinavir avevano una carica virale inferiore a 50 copie. Nell'analisi dei sottogruppi, DRV/r QD era superiore a LPV/r (complessivo) nei pazienti con carica virale al basale ≥100.000 copie/mL Inoltre, il gruppo DRV/r QD ha mostrato una minore incidenza di anomalie lipidiche rispetto al gruppo lopinavir/ritonavir.

IPOTESI

Ipotizziamo che l'efficacia virologica (tempo alla perdita della risposta virologica) a 48 settimane sarà almeno altrettanto elevata seguendo un regime di Raltegravir + Darunavir potenziato come con un regime di Tenofovir + Emtricitabina + Darunavir potenziato.

Ipotizziamo inoltre che un regime di Raltegravir + Darunavir potenziato non comporterà tassi più elevati di eventi avversi a 48 settimane rispetto a un regime di Tenofovir + Emtricitabina + Darunavir potenziato.

DISEGNO E DURATA DELLO STUDIO

Questo è uno studio randomizzato, di controllo attivo, di sicurezza/efficacia. Tutti i pazienti eleggibili (naïve agli antiretrovirali) saranno randomizzati (1:1) in due gruppi di trattamento:

1. Gruppo A: riceverà Raltegravir + Darunavir potenziato con Ritonavir
2. Gruppo B: riceverà Tenofovir + Emtricitabina + Darunavir potenziato con Ritonavir