Raltegrawir i darunawir przeciwretrowirusowy u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni przeciwretrowirusowo (RADAR)

UZASADNIENIE BADANIA:

Aktualne wytyczne dotyczące leczenia HIV u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo zalecają stosowanie dwóch leków z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) oprócz jednego leku z grupy inhibitorów proteazy (PI) lub nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI). klasa.

Stosowanie NRTI wiąże się ze znaczną toksycznością, w tym dysfunkcją mitochondriów (głównie przypisywaną NRTI analogom tymidyny): lipoatrofią, neuropatią obwodową, zapaleniem trzustki, kwasicą mleczanową. Istnieje również znaczne ryzyko reakcji nadwrażliwości na abakawir i należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru u pacjentów z niewydolnością nerek.

Znalezienie skutecznych schematów wolnych od NRTI przyniosłoby szereg potencjalnych korzyści, w tym: 1) znaczne rozszerzenie opcji terapeutycznych; pomimo rosnącej liczby leków przeciwretrowirusowych, możliwości leczenia mogą być nadal znacznie ograniczone u pacjenta z wieloma wyjściowymi mutacjami NRTI lub słabą tolerancją NRTI; 2) potencjalne unikanie toksyczności.

Raltegrawir jest wiodącym kandydatem w nowej klasie leków przeciwretrowirusowych zwanych inhibitorami integrazy. Obecnie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni przeciwretrowirusowo, ale wykazano, że ma doskonałą skuteczność wirusologiczną zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i pacjentów intensywnie leczonych. Wykazano również, że ma niezwykle szybką odpowiedź wirusologiczną. Ten profil może być doskonały w opóźnianiu pojawienia się oporności wirusowej u nieleczonych pacjentów.

Przeprowadzono trzy badania III fazy raltegrawiru u pacjentów leczonych wcześniej (badania BENCHMRK). W obu tych badaniach ponad 75 procent pacjentów otrzymujących raltegrawir w połączeniu ze zoptymalizowaną terapią podstawową (OBT) osiągnęło zmniejszenie miana wirusa (HIV RNA) do mniej niż 400 kopii/ml w porównaniu z ponad 40 procentami pacjentów otrzymujących placebo i OBT. Oba badania wykazały również, że raltegrawir w skojarzeniu z OBT był ogólnie dobrze tolerowany.

Darunawir jest obecnie zatwierdzony do stosowania u pacjentów wcześniej leczonych HAART w dawce 600 mg dwa razy na dobę ze wzmocnieniem rytonawirem. W analizie podgrup badań BENCHMRK stosowanie raltegrawiru i darunawiru wiązało się z 90% odpowiedziami wirusologicznymi (RNA HIV < 400 kopii/ml) po 24 tygodniach u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni. Również niedawno zaprezentowane badanie ARTEMIS wykazało, że darunawir podawany raz dziennie nie jest gorszy od lopinawiru/rytonawiru podawanego raz lub dwa razy dziennie u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo. Po 48 tygodniach analiza czasu do utraty odpowiedzi wirusologicznej wykazała, że ​​84% pacjentów otrzymujących darunawir i 78% pacjentów otrzymujących lopinawir miało miano wirusa poniżej 50 kopii. W analizie podgrup, DRV/r QD było lepsze niż LPV/r (ogółem) u pacjentów z wyjściowym mianem wirusa ≥100 000 kopii/ml Ponadto w grupie DRV/r QD występowała mniejsza częstość występowania zaburzeń lipidowych niż w grupie lopinawiru/rytonawiru.

HIPOTEZY

Stawiamy hipotezę, że skuteczność wirusologiczna (czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej) po 48 tygodniach będzie co najmniej tak wysoka po schemacie raltegrawir + wzmocniony darunawir, jak w schemacie tenofowir + emtrycytabina + wzmocniony darunawir.

Stawiamy ponadto hipotezę, że schemat raltegrawir + wzmocniony darunawir nie spowoduje wyższego odsetka zdarzeń niepożądanych po 48 tygodniach niż schemat tenofowir + emtrycytabina + wzmocniony darunawir.

PROJEKT BADANIA I CZAS TRWANIA

Jest to randomizowane, aktywne badanie kontrolne dotyczące bezpieczeństwa/skuteczności. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci (nieleczeni wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi) zostaną losowo przydzieleni (1:1) do dwóch grup terapeutycznych:

1. Grupa A: otrzyma raltegrawir + darunawir wzmocniony rytonawirem
2. Grupa B: otrzyma tenofowir + emtrycytabinę + darunawir wzmocniony rytonawirem