Raltegravir und Darunavir Antiretroviral bei Antiretroviral-naiven Patienten (RADAR)

BEGRÜNDUNG DER STUDIE:

Die aktuellen Leitlinien für die HIV-Behandlung bei antiretroviral naiven Patienten empfehlen die Anwendung von zwei Medikamenten der Klasse der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) zusätzlich zu einem Medikament der Protease-Inhibitoren (PI) oder der nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI). Klasse.

Die Anwendung von NRTI ist mit erheblicher Toxizität verbunden, einschließlich mitochondrialer Dysfunktion (meist zurückzuführen auf Thymidin-analoge NRTIs): Lipoatrophie, periphere Neuropathie, Pankreatitis, Laktatazidose. Es besteht auch ein erhebliches Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion von Abacavir, und bei der Anwendung von Tenofovir bei Patienten mit Nierenversagen ist Vorsicht geboten.

Die Suche nach wirksamen NRTI-freien Regimen hätte eine Reihe potenzieller Vorteile, darunter: 1) eine signifikante Erweiterung der therapeutischen Optionen; trotz der wachsenden Zahl antiretroviraler Medikamente können die Behandlungsoptionen bei einem Patienten mit einer Reihe von NRTI-Mutationen zu Studienbeginn oder schlechter NRTI-Toleranz immer noch erheblich eingeschränkt sein; 2) potenzielle Vermeidung von Toxizitäten.

Raltegravir ist ein führender Kandidat in einer neuen Klasse von antiretroviralen Medikamenten, den sogenannten Integrase-Inhibitoren. Es ist derzeit für die Anwendung bei vorbehandelten Patienten mit antiretroviraler Behandlung zugelassen, es hat sich jedoch gezeigt, dass es sowohl bei naiven als auch bei stark vorbehandelten Patienten eine hervorragende virologische Wirksamkeit aufweist. Es hat sich auch gezeigt, dass es ein ungewöhnlich schnelles virologisches Ansprechen hat. Dieses Profil könnte hervorragend dazu geeignet sein, das Auftreten einer Virusresistenz bei naiven Patienten zu verzögern.

Es wurden drei Phase-III-Studien mit Raltegravir bei vorbehandelten Patienten durchgeführt (BENCHMRK-Studien). In diesen beiden Studien erreichten mehr als 75 Prozent der Patienten, die Raltegravir plus optimierte Hintergrundtherapie (OBT) erhielten, eine Verringerung der Viruslast (HIV-RNA) auf weniger als 400 Kopien/ml, verglichen mit mehr als 40 Prozent der Patienten, die Placebo plus OBT erhielten. Beide Studien zeigten auch, dass Raltegravir plus OBT im Allgemeinen gut vertragen wurde.

Darunavir ist derzeit für die Anwendung bei HAART-erfahrenen Patienten in einer Dosis von 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir-Boosting zugelassen. In der Subgruppenanalyse der BENCHMRK-Studien war die Anwendung von Raltegravir und Darunavir bei behandlungserfahrenen Probanden nach 24 Wochen mit 90 % virologischem Ansprechen (HIV-RNA < 400 Kopien/ml) verbunden. Auch die kürzlich vorgestellte ARTEMIS-Studie ergab, dass einmal täglich Darunavir entweder einmal oder zweimal täglich Lopinavir/Ritonavir bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten nicht unterlegen ist. Nach 48 Wochen ergab eine Analyse der Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens, dass 84 % der Darunavir-Patienten und 78 % der Lopinavir-Patienten eine Viruslast von weniger als 50 Kopien aufwiesen. In der Subgruppenanalyse war DRV/r QD LPV/r (insgesamt) bei Patienten mit einer Viruslast von ≥ 100.000 Kopien/ml zu Studienbeginn überlegen. Darüber hinaus zeigte die DRV/r QD-Gruppe eine geringere Inzidenz von Lipidanomalien als die Lopinavir/Ritonavir-Gruppe.

HYPOTHESEN

Wir gehen davon aus, dass die virologische Wirksamkeit (Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens) nach 48 Wochen nach einer Behandlung mit Raltegravir + geboostertem Darunavir mindestens so hoch sein wird wie nach einer Behandlung mit Tenofovir + Emtricitabin + geboostertem Darunavir.

Wir gehen weiter davon aus, dass eine Behandlung mit Raltegravir + geboostertem Darunavir nach 48 Wochen nicht zu einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen führt als eine Behandlung mit Tenofovir + Emtricitabin + geboostertem Darunavir.

STUDIENDESIGN UND DAUER

Dies ist eine randomisierte, aktive Kontroll-, Sicherheits-/Wirksamkeitsstudie. Alle geeigneten Patienten (antiretroviral naiv) werden randomisiert (1:1) in zwei Behandlungsgruppen:

1. Gruppe A: erhält Raltegravir + Ritonavir-geboostertes Darunavir
2. Gruppe B: erhält Tenofovir + Emtricitabin + Ritonavir-geboostertes Darunavir