Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Subkutánní podávání lisofylinu zdravým normálním subjektům a subjektům s diabetem 1.

28. července 2014 aktualizováno: DiaKine Therapeutics, Inc.

Studie bezpečnosti, snášenlivosti a biologické dostupnosti lisofylinu po kontinuálním subkutánním (12 mg/kg) a intravenózním (12 mg/kg) podávání u zdravých subjektů a u subjektů s diabetem mellitus 1.

Diabetes mellitus 1. typu (T1DM) je autoimunitní onemocnění. K autoimunitním onemocněním dochází, když imunitní systém neidentifikuje část těla jako součást těla. Imunitní systém pak tuto část zničí, jako by to byla neznámá tkáň v těle. Při T1DM tělo zabíjí buňky ve slinivce břišní, které produkují inzulín. Inzulin je hormon, který „odemyká“ buňky těla. Umožňuje glukóze vstoupit a pohánět je. Speciální buňky v těle zvané ostrůvky vytvářejí inzulín. Protože glukóza nemůže vstoupit do buněk, hromadí se v krvi. Buňky těla doslova umírají hlady. Děti jsou ohroženy rozvojem T1DM a riziko je mnohem vyšší než u jiných závažných, chronických dětských onemocnění. Jedinou léčbou je pečlivá dieta, plánovaná fyzická aktivita a testování hladiny cukru v krvi několikrát denně. Pacient si také musí každý den aplikovat inzulin nebo používat inzulinovou pumpu. Neexistuje žádný lék na T1DM. Inzulínové injekce jsou považovány za podporu života, protože bez inzulínu jen několik dní způsobí, že krev bude mít příliš mnoho kyseliny a to může vést ke smrti. Na druhou stranu, užívání příliš velkého množství inzulinu způsobuje příliš nízké hladiny cukru v krvi, a pokud se neléčí, může také vést ke smrti.

DiaKine vyvíjí Lisofylline k léčbě selhání imunitního systému. To je to, co způsobilo T1DM na prvním místě a nezmizí. Účelem této studie je zjistit, jak bezpečný je studovaný lék. Studie bude také porovnávat hladiny studovaného léčiva v krvi a měřit účinek studovaného léčiva na jiné látky v krvi, které jsou spojeny s diabetem 1. typu. Tyto hladiny budou měřeny po podání studovaného léku jako injekce pod kůži a injekce do žíly. K dnešnímu dni byl Lisofylline testován při podávání jako injekce do žíly.

Vyšetřovatelé předpokládají, že Lisofylline bude bezpečný, když se podá jako injekce pod kůži a do žíly, a že hladiny studovaného léku budou velmi podobné, když se podá jako injekce pod kůži a do žíly.

Vyšetřovatelé také předpokládají, že Lisofylline bude mít pozitivní vliv na látky v krvi, které jsou spojeny s diabetem 1. typu.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Sloučenina: Lisofyllin

Číslo a název protokolu: DT-002: Studie bezpečnosti, snášenlivosti a biologické dostupnosti lisofylinu po kontinuálním subkutánním (12 mg/kg) a intravenózním (12 mg/kg) podávání u zdravých subjektů a u subjektů s diabetem mellitus 1. typu

Fáze klinického hodnocení: Fáze 1 / Fáze 2A

Cíle studie: Primárním cílem této studie je zhodnotit bezpečnost a snášenlivost lisofylinu (LSF) u zdravých dospělých subjektů a u dospělých subjektů s diabetes mellitus 1. typu (DM) po jednorázové dávce LSF 12 mg/kg podávané kontinuálně subkutánní (s.c.) infuze po dobu 24 hodin oproti jedné dávce LSF 12 mg/kg podávané jako kontinuální intravenózní (i.v.) infuze po dobu 24 hodin.

Sekundárními cíli této studie je (1) stanovit biologickou dostupnost jednotlivé dávky LSF 12 mg/kg podávané jako kontinuální s.c. infuze po dobu 24 hodin ve srovnání s jednorázovou dávkou LSF 12 mg/kg podávanou jako kontinuální i.v. infuze po dobu 24 hodin; a (2) průzkumné vyhodnocení časné účinnosti LSF na základě vyhodnocení farmakodynamických (PD) dat.

Hlavní řešitel a místo studie:

Benno G. Roesch, MD Advanced Biomedical Research, Inc. Centrum klinického výzkumu 241 Main Street Hackensack, New Jersey 07601 USA

Počet subjektů a populace subjektů:

Do studie bude zařazeno až 8 mužů nebo žen (až 4 zdraví dospělí muži nebo ženy a až 4 muži nebo ženy s DM 1. typu) jako dvě samostatné kohorty, aby bylo zajištěno celkem alespoň 6 hodnotitelných subjektů .

zdravé subjekty muže nebo ženy ve věku 18–45 let včetně a subjekty muže nebo ženy ve věku 18–45 let včetně s klinickou diagnózou DM 1. typu po dobu minimálně 2 let, vyžadující léčbu inzulínem, a žádné jiné klinicky významné vylučující onemocnění nebo stavy, nejsou způsobilé k účasti ve studii.

Design studie: Toto je otevřená, jednodávková, randomizovaná, dvoudobá, dvouléčebná, zkřížená studie u zdravých subjektů au subjektů s DM 1. typu.

Oprávněné subjekty budou přijaty na kliniku večer před podáním dávky (den -1, den 6) během každého léčebného období, obdrží přidělenou dávku studovaného léku v den 1 a den 7 a zůstanou na klinice přibližně do 48. h po začátku podávání studovaného léku (den 3, den 9). Vymývací období v délce tří dnů oddělí dvě období léčby. Všichni jedinci dostanou jednu dávku LSF 12 mg/kg podávanou kontinuální i.v. infuze po dobu 24 hodin během jednoho léčebného období a jedna dávka LSF 12 mg/kg podávaná kontinuálně s.c. infuze po dobu 24 hodin během alternativního léčebného období.

Zdraví jedinci a jedinci s DM 1. typu budou tvořit dvě samostatné kohorty. Všem subjektům bude přiřazena léčebná sekvence podle randomizačního plánu, který vyrovná přiřazení sekvencí v rámci dvou kohort.

Délka studie: Celková doba trvání studie pro každý subjekt je přibližně 30 dní. To zahrnuje 21denní období screeningu, dvě období aktivní léčby trvající tři dny, každé oddělené 3denním vymývacím obdobím.

Studovaný lék: Lékový produkt, LSF pro injekci, bude dodáván sponzorem nebo zplnomocněnou osobou jako 120 mg/ml sterilní roztok (600 mg LSF/5 ml) v USP typ 1 lisovaných čirých skleněných lahvičkách. Každý subjekt dostane jednu dávku LSF 12 mg/kg jako kontinuální s.c. infuze po dobu 24 hodin během jedné periody a jedna dávka LSF 12 mg/kg jako kontinuální i.v. infuze po dobu 24 hodin během alternativního období náhodným způsobem.

Léčebné skupiny: Budou dvě léčebné skupiny: LSF 12 mg/kg jako kontinuální s.c. infuze po dobu 24 hodin a LSF 12 mg/kg jako kontinuální i.v. infuze po dobu 24 hodin.

Postupy studie: Po poskytnutí písemného informovaného souhlasu budou subjekty podrobeny kompletní lékařské anamnéze, medikaci, fyzikálnímu vyšetření, vyhodnocení vitálních funkcí, klidovému 12svodovému elektrokardiogramu (EKG), klinickým laboratorním testům [chemie, hematologie, analýza moči, HIV, hepatitida B a Diagnostický profil C a screening drog v moči, alkoholu a těhotenství (pouze ženy),] během 21 dnů před podáním první dávky studovaného léku.

Ve dnech 1 a 7 budou způsobilí jedinci dostávat jednu dávku LSF 12 mg/kg podávanou kontinuálně i.v. infuze po dobu 24 hodin během jednoho léčebného období a jedna dávka LSF 12 mg/kg podávaná kontinuálně s.c. infuze po dobu 24 hodin během alternativního léčebného období.

Krevní tlak a tepová frekvence vsedě budou měřeny ve dnech 1-3 a 7-9 během 15 minut před zahájením infuze a 1, 4, 12, 24, 36 a 48 hodin po zahájení infuze. Klidové 12svodové EKG bude provedeno ve dnech 1-2 a ve dnech 7-8 v 1, 8 a 24 hodin po zahájení infuze a před propuštěním z kliniky v den 9. Zkrácené fyzikální vyšetření bude provedeno 3. den před propuštěním z kliniky a kompletní fyzikální vyšetření bude provedeno 9. den před propuštěním ze studie. Nežádoucí účinky (AE) budou monitorovány ošetřovatelským a lékařským pozorováním a spontánním hlášením v průběhu studie. Kromě toho bude hodnocení podráždění kůže prováděno ve dnech 1-2 a ve dnech 7-8 během 15 minut před začátkem infuze a 2, 4, 8, 12 a 24 hodin po začátku infuze.

Krev bude odebrána pro stanovení plazmatické koncentrace LSF ve dnech 1-2 a ve dnech 7-8 během 0,5 hodiny před začátkem infuze (čas 0) a 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 a 24 hodin po zahájení infuze. V den 2 a den 8 budou vzorky krve odebírány 5, 10, 15 a 30 minut a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 a 16 hodin po dokončení 24hodinové infuze.

Krev bude odebírána pro hodnocení hladin cytokinů, chemokinů, inzulínu a volných mastných kyselin (FFA) v séru a pro hodnocení stavu fosforylace STAT4 monocytů ve dnech 1-2 a ve dnech 7-8 během 0,5 hodiny před začátkem infuze (čas 0) a 24 hodin po začátku infuze.

Koncové body studie Koncentrace LSF v plazmě a hodnocení PK: Krev bude odebrána pro stanovení koncentrace LSF v plazmě v časových bodech uvedených dříve. PK parametry budou zahrnovat AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, Tmax, t1/2, kel, CL, Vdss a F.

Hodnocení PD: Krev bude odebrána pro stanovení hladin cytokinů, chemokinů, inzulínu a FFA v séru v časových bodech uvedených dříve.

Výsledky měření bezpečnosti: Bezpečnost bude založena na AE, hodnocení vitálních funkcí, hodnocení klidového 12svodového EKG, nálezech fyzikálního vyšetření a výsledcích klinických laboratorních testů.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

8

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Spojené státy, 07601
        • Advanced Biomedical Research, Inc. (ABR)

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let až 41 let (Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, jsou způsobilé pro účast v kohortě zdravých subjektů studie:

    1. Schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas;
    2. Schopnost dokončit studii v souladu s protokolem;
    3. zdravý muž nebo žena ve věku od 18 do 45 let včetně;
    4. Ženské subjekty musí být netěhotné a nekojící a musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální nebo ochotné používat adekvátní antikoncepci, včetně, ale bez omezení, hormonální antikoncepce, bránice, kondomu nebo nitroděložního tělíska v průběhu studie. Ženské subjekty musí souhlasit s tím, že se během studie nepokusí otěhotnět;
    5. Muži musí být ochotni používat účinnou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky v plodném věku počínaje dnem před první dávkou studovaného léku až do konce studie;
    6. Vážit alespoň 50 kg (110 liber);
    7. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 34,5 kg/m2 včetně;
    8. Žádné klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, anamnéze, posouzení vitálních funkcí, klidovém 12svodovém EKG nebo výsledcích klinických laboratorních testů během screeningu;
    9. Negativní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C nebo protilátky proti HIV při screeningu nebo během předchozích 3 měsíců.

  • Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, jsou způsobilé pro účast v kohortě studie s DM 1:

    1. Schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas;
    2. Schopnost dokončit studii v souladu s protokolem;
    3. Muž nebo žena ve věku od 18 do 45 let včetně;
    4. Pokud je subjektem žena, musí být netěhotná a nekojící a musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální nebo musí být ochotná používat adekvátní antikoncepci, včetně hormonální antikoncepce, bránice, kondomu nebo nitroděložního tělíska v průběhu léčby. studium; studie. Ženské subjekty musí souhlasit s tím, že se během studie nepokusí otěhotnět;
    5. Muži musí být ochotni používat účinnou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky v plodném věku počínaje dnem před podáním první dávky studovaného léku až do konce studie;
    6. Vážit alespoň 50 kg (110 liber);
    7. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 34,5 kg/m2 včetně;
    8. Klinická diagnóza DM 1. typu minimálně 2 roky před screeningem;
    9. Léčba inzulinem po dobu nejméně 1 roku a na stabilní dávce po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem. Dávka musí být ≤ 0,8 jednotek/kg/den;
    10. V současné době sebemonitorování hladin glukózy v krvi alespoň denně;
    11. hladina HbA1c 6-10% včetně;
    12. hladina C-peptidu v séru ≤ 0,6 ng/ml;
    13. Sérový kreatinin < 1,5 mg/dl pro muže a

Kritéria vyloučení:

  • Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou vyloučeny z účasti v kohortě zdravých subjektů studie:

    1. Klinicky významná laboratorní abnormalita nebo jiné klinické nálezy svědčící pro klinicky významné vylučující onemocnění (včetně, ale bez omezení na ledvinové, jaterní, gastrointestinální, kardiovaskulární, neurologické onemocnění);
    2. Anamnéza jakékoli významné alergie na léky;
    3. Historie potíží s flebotomií;
    4. Užívání jakýchkoli rekreačních drog během posledního roku nebo předchozí zneužívání drog nebo alkoholu;
    5. Pozitivní výsledky ze screeningu moči na alkohol nebo návykové látky při screeningu nebo při přijetí na kliniku;
    6. Současný kuřák nebo uživatel jakýchkoli tabákových výrobků;
    7. Použití jakékoli lékové terapie na předpis během 14 dnů před obdržením studovaného léku;
    8. Použití jakýchkoli volně prodejných (OTC) léků nebo rostlinných přípravků během 72 hodin před podáním studovaného léku;
    9. konzumace jakýchkoli potravin nebo nápojů obsahujících kofein do 24 hodin před podáním studovaného léku;
    10. požití alkoholu do 24 hodin před přijetím na kliniku;
    11. konzumace jakéhokoli grapefruitu nebo šťávy obsahující grapefruity během 72 hodin před podáním studovaného léku;
    12. Užívání zkoumaného léku nebo produktu nebo účast na výzkumné studii léku během 30 dnů před podáním léku;
    13. předchozí expozice lisofylinu;
    14. Darování krve (1 pinta nebo více) do 30 dnů nebo plazmy do 7 dnů od obdržení studovaného léku;
    15. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího narušovala schopnost účastníka poskytnout informovaný souhlas, dodržovat pokyny ke studii, případně zmást interpretaci výsledků studie nebo ohrozit účastníka, pokud by se zúčastnil studie.

  • Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou vyloučeny z účasti v kohortě studie s DM 1:

    1. Známá nebo suspektní anamnéza významného gastrointestinálního, jaterního nebo srdečního onemocnění, včetně mrtvice, onemocnění periferních cév nebo jakýchkoli souvisejících příznaků
    2. Anamnéza peptického vředu a/nebo gastrointestinálního krvácení/perforace;
    3. Anamnéza nebo přítomnost proliferativní retinopatie, těžké neproliferativní retinopatie, makulárního edému nebo přítomnosti neléčeného diabetického očního onemocnění;
    4. Anamnéza léčené periferní nebo autonomní neuropatie;
    5. Anamnéza neznalosti hypoglykémie a/nebo epizod těžké hypoglykémie během 60 dnů před screeningem;
    6. Nezhojený diabetický vřed;
    7. Diagnóza DM 2. typu na základě zprávy subjektu;
    8. Použití orálních antihyperglykemických činidel, pentoxifylinu a/nebo theofylinu;
    9. Použití jakékoli lékové terapie, která přímo ovlivňuje gastrointestinální motilitu;
    10. Anamnéza jakékoli významné alergie na léky;
    11. Historie potíží s flebotomií;
    12. Užívání jakýchkoli rekreačních drog během posledního roku nebo předchozí zneužívání drog nebo alkoholu;
    13. Pozitivní výsledky ze screeningu moči na alkohol nebo návykové látky při screeningu nebo při přijetí na kliniku;
    14. Současný kuřák nebo uživatel jakýchkoli tabákových výrobků;
    15. použití jakékoli lékové terapie na předpis během 14 dnů před podáním studovaného léku, s výjimkou terapie k léčbě DM;
    16. Použití jakýchkoli volně prodejných (OTC) léků nebo rostlinných přípravků během 72 hodin před podáním studovaného léku;
    17. konzumace jakýchkoli potravin nebo nápojů obsahujících kofein do 24 hodin před podáním studovaného léku;
    18. požití alkoholu do 24 hodin před přijetím na kliniku;
    19. konzumace jakéhokoli grapefruitu nebo šťávy obsahující grapefruity během 72 hodin před podáním studovaného léku;
    20. Užívání zkoumaného léku nebo produktu nebo účast na výzkumné studii léku během 30 dnů před podáním léku;
    21. předchozí expozice lisofylinu;
    22. Darování krve (1 pinta nebo více) do 30 dnů nebo plazmy do 7 dnů od obdržení studovaného léku;
    23. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího narušovala schopnost účastníka poskytnout informovaný souhlas, dodržovat pokyny ke studii, případně zmást interpretaci výsledků studie nebo ohrozit účastníka, pokud by se zúčastnil studie.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Crossover Assignment
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Podkožní
Subkutánní podání LSF
Lék: Lisofylline
Lisofylline přes i.v. administrace vs Lisofylline vs s.c. správa
Aktivní komparátor: IV
IV podání arm
Lék: Lisofylline
Lisofylline přes i.v. administrace vs Lisofylline vs s.c. správa

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Bezpečnost (na základě AE, hodnocení vitálních funkcí, klidového 12svodového EKG, nálezů fyzikálního vyšetření a výsledků klinických laboratorních testů)
Časové okno: Plazmatické hladiny LSF: D1-2, 7-8; To, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 h; D2, 8; T 5, 10, 15, 30 min a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h post inf. Cytokin, chemokin, inzulín, volné mastné kyseliny STAT4 fosforylace v monocytech: D1-2, 7-8
Plazmatické hladiny LSF: D1-2, 7-8; To, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 h; D2, 8; T 5, 10, 15, 30 min a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h post inf. Cytokin, chemokin, inzulín, volné mastné kyseliny STAT4 fosforylace v monocytech: D1-2, 7-8

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Farmakokinetické (PK) parametry budou zahrnovat AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, Tmax, t1/2, kel, CL, Vdss a F
Časové okno: Plazmatické hladiny LSF: D1-2, 7-8; To, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 h; D2, 8; T 5, 10, 15, 30 min a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h post inf. Cytokin, chemokin, inzulín, volné mastné kyseliny STAT4 fosforylace v monocytech: D1-2, 7-8
Plazmatické hladiny LSF: D1-2, 7-8; To, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 h; D2, 8; T 5, 10, 15, 30 min a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h post inf. Cytokin, chemokin, inzulín, volné mastné kyseliny STAT4 fosforylace v monocytech: D1-2, 7-8
Farmakodynamická (PD) hodnocení (bude odebrána krev pro stanovení hladin cytokinů, chemokinů, inzulínu a FFA v séru v časových bodech uvedených výše)
Časové okno: Plazmatické hladiny LSF: D1-2, 7-8; To, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 h; D2, 8; T 5, 10, 15, 30 min a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h post inf. Cytokin, chemokin, inzulín, volné mastné kyseliny STAT4 fosforylace v monocytech: D1-2, 7-8
Plazmatické hladiny LSF: D1-2, 7-8; To, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 h; D2, 8; T 5, 10, 15, 30 min a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h post inf. Cytokin, chemokin, inzulín, volné mastné kyseliny STAT4 fosforylace v monocytech: D1-2, 7-8

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

DiaKine Therapeutics, Inc.

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. května 2009

Primární dokončení (Aktuální)

1. prosince 2009

Dokončení studie (Aktuální)

1. prosince 2009

Termíny zápisu do studia

První předloženo

7. května 2009

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

8. května 2009

První zveřejněno (Odhad)

11. května 2009

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

29. července 2014

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

28. července 2014

Naposledy ověřeno

1. července 2014

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • DT-002

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit