Bezpečnostní studie inhibitoru glykogensyntázy kinázy 3 (GSK3) u pacientů s Alzheimerovou chorobou

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy (neplodný potenciál) s diagnózou pravděpodobné Alzheimerovy choroby podle klinických kritérií NINCDS-ADRDA.
2. Věk 60 - 85 let (pacienti starší 85 let mohou být zařazeni po předchozím posouzení zkoušejícím a po dohodě se zadavatelem)
3. MRI nebo CT vyšetření během 12 měsíců před výchozím stavem potvrzující klinickou diagnózu (difuzní atrofie mozku převažující v mediálních temporálních oblastech) a vylučující jiné potenciální příčiny demence, zejména cerebrovaskulární léze (viz vylučovací kritéria, číslo 3).
4. Mírné až středně těžké stadium Alzheimerovy choroby podle MMSE 16-26.
5. Modifikované Hachinského ischemické skóre rovné nebo nižší než 4.
6. Stupnice geriatrické deprese nižší nebo rovna 7.
7. Pacientky musí být buď chirurgicky sterilizovány, nebo alespoň 1 rok po menopauze (potvrzeno FSH >20, u žen, které nejsou chirurgicky sterilizovány).
8. Pečovatel/zdravotní sestra je k dispozici a žije ve stejné domácnosti nebo komunikuje s pacientem, aby zajistil správnou přípravu a podání studovaného léku pacientovi.
9. Pacienti žijící doma nebo v domově pro seniory.
10. Celkový zdravotní stav přijatelný pro účast v 6měsíčním klinickém hodnocení.
11. Schopnost spolknout 100 -150 ml vodní suspenze.

12. Žádný denní pravidelný/chronický příjem léků působících na centrální nervový systém, imunosupresiv, steroidů nebo nesteroidních protizánětlivých látek s výjimkou následujících povolených léčebných postupů:

    • SSRI jako antidepresiva, pokud jsou podávána ve stabilní a dobře tolerované dávce po dobu dvou měsíců před výchozím hodnocením

    • následující léky ve stabilní a dobře tolerované dávce k symptomatické léčbě mírné poruchy chování, nespavosti při nástupu spánku nebo mírné depresivní nálady:

      • Risperidon max 1 mg/den
      • Quetiapin max 25 mg/den
      • Zolpidem max 10 mg večer
      • Lorazepam max 1 mg/den
      • Triazolam max 0,25 mg/den
      • Alprazolam max 1 mg/den
      • Mirtazapin max 30 mg/den
    • Hydromorphon max 4 mg/den
    • Levodopa max 50 mg t.i.d jako léčba extrapyramidového syndromu souvisejícího s věkem nebo syndromu neklidných nohou
    • Kyselina acetylsalicylová max. 100 mg/den jako protidestičková látka.
    • Nesteroidní antirevmatika jako souběžná léčba užívaná na požádání
13. Žádná anamnéza léčby warfarinem, digitoxinem nebo kumarinem (včetně jejich derivátů) během 1 měsíce před výchozí hodnotou. Chronická léčba heparinem s.c. jako antikoagulans nebo digoxin pro léčbu srdečních onemocnění jsou povoleny.
14. Jiné léky metabolizované CYP3A4 s širokým terapeutickým oknem jsou povoleny, pokud jsou jejich dávka a režim stabilní a dobře tolerované po dobu alespoň 1 měsíce před výchozí hodnotou.
15. Stabilní farmakologická léčba jakéhokoli jiného chronického stavu po dobu alespoň jednoho měsíce před screeningem.
16. Léčba stabilní a dobře tolerovanou dávkou jednoho ze schválených inhibitorů acetylcholinesterázy (Donepezil, Galantamin nebo Rivastigmin) po dobu nejméně 2 měsíců před výchozími hodnoceními. Dávkování inhibitorů acetylcholinesterázy by se během probíhající studie nemělo zvyšovat.
17. Žádná anamnéza léčby memantinem během 3 měsíců před výchozím hodnocením. Do studie nemohou být zařazeni pacienti se stabilní a dobře tolerovanou dávkou memantinu.
18. Podepsaný informovaný souhlas pacientem před zahájením jakéhokoli postupu specifického pro studii

Kritéria vyloučení:

1. Neprovedení screeningu nebo základního vyšetření.
2. Hospitalizace nebo změna chronické souběžné medikace během 1 měsíce před obdobím screeningu.

3. Klinické, laboratorní nebo neurozobrazovací nálezy v souladu s:

   • jiná primární degenerativní demence (demence s Lewyho tělísky, frontotemporální demence, Huntingtonova choroba, Jacob-Creutzfeldova choroba, Downův syndrom atd.)
   • jiný neurodegenerativní stav (Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza atd.)
   • cerebrovaskulární onemocnění (závažný infarkt, jeden strategický nebo mnohočetný lakunární infarkt, rozsáhlé léze bílé hmoty)
   • jiná onemocnění centrálního nervového systému (těžká poranění hlavy, nádory, subdurální hematom nebo jiné procesy zabírající prostor atd.)
   • záchvatová porucha
   • jiná infekční, metabolická nebo systémová onemocnění postihující centrální nervový systém (syfilis, současná hypotyreóza, přítomný nedostatek vitaminu B12 nebo folátu, sérové ​​elektrolyty mimo normální rozmezí, juvenilní diabetes mellitus atd.)
4. Současná DSM-IV diagnóza aktivní velké deprese, schizofrenie nebo bipolární poruchy.

5. Klinicky významné, pokročilé nebo nestabilní onemocnění, které může narušovat hodnocení, které může zkreslit hodnocení klinického nebo duševního stavu pacienta nebo vystavit pacienta zvláštnímu riziku, jako například:

   • chronické onemocnění jater, abnormality jaterních testů (LFT) nebo jiné známky jaterní insuficience
   • respirační insuficience
   • renální insuficience (sérový kreatinin >2 mg/dl a clearance kreatininu ≤ 60 ml/min podle Cockgroft-Gaultova vzorce).
   • srdeční onemocnění (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání, kardiomyopatie do 6 měsíců před screeningem)
   • bradykardie (srdeční tep <50/min.) nebo tachykardie (srdeční tep >95/min.)
   • hypertenze nebo hypotenze, pokud nejsou dobře kontrolovány nebo jsou nestabilní po dobu > 2 měsíců před výchozí hodnotou.
   • AV blokáda (typ II / Mobitz II a typ III), vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, dysfunkce sinusového uzlu nebo prodloužený interval QTcB (muži >450 a ženy >470 ms)
   • nekontrolovaný diabetes
   • zhoubné nádory za posledních 5 let kromě zhoubných nádorů kůže (jiných než melanom) nebo indolentní rakoviny prostaty
   • metastázy
6. Postižení, které může subjektu bránit ve splnění všech studijních požadavků (např. slepota, hluchota, vážné jazykové potíže atd.)
7. Ženy, které jsou plodné a mohou otěhotnět.
8. Antikoagulační léčba heparinem i.v.

9. Chronický příjem léků:

   • léky metabolizované CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (tj. warfarin, digitoxín, …).
   • antidepresiva, benzodiazepiny, neuroleptika nebo sedativa s výjimkou těch, která jsou definována jako povolená v zařazovacím kritériu číslo 12
   • inhibitory protonové pumpy
   • antiepileptika
   • anticholinergika
   • nootropika
   • centrálně působící antihypertenziva (klonidin, alfa-methyl dopa, guanidin, guanfacin, …)
   • analgetika obsahující opioidy
   • nesteroidní protizánětlivé látky (kromě užívaných jako souběžná léčba na žádost, jak je definováno v zařazovacím kritériu číslo 12), kortikosteroidy nebo imunosupresiva
   • memantin, lithium nebo jiný inhibitor enzymu GSK3
10. Podezřelé nebo známé zneužívání drog nebo alkoholu.
11. Podezřelá nebo známá alergie na kteroukoli složku studované léčby.
12. Zařazení do další výzkumné studie nebo užívání hodnoceného léku během předchozích 3 měsíců.
13. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro zařazení.