Estudio de seguridad de un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) en pacientes con enfermedad de Alzheimer

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres (no en edad fértil) con diagnóstico de probable enfermedad de Alzheimer según los criterios clínicos NINCDS-ADRDA.
2. Edad 60 - 85 años (podrían incluirse pacientes mayores de 85 años previa valoración del investigador y de acuerdo con el patrocinador)
3. Evaluación de resonancia magnética o tomografía computarizada dentro de los 12 meses anteriores al inicio que corrobore el diagnóstico clínico (atrofia cerebral difusa que predomina en las regiones temporales mediales) y excluya otras posibles causas de demencia, especialmente lesiones cerebrovasculares (consulte los criterios de exclusión, número 3).
4. Etapa leve a moderada de la enfermedad de Alzheimer según MMSE 16-26.
5. Puntuación isquémica de Hachinski modificada igual o inferior a 4.
6. Escala de Depresión Geriátrica menor o igual a 7.
7. Las pacientes femeninas deben estar esterilizadas quirúrgicamente o tener al menos 1 año de posmenopausia (confirmado por FSH >20, para mujeres no esterilizadas quirúrgicamente).
8. Un cuidador/enfermera está disponible y vive en el mismo hogar, o interactúa con el paciente para garantizar la correcta preparación y administración del fármaco del estudio al paciente.
9. Pacientes que viven en casa o residencia de ancianos.
10. Estado de salud general aceptable para participar en un ensayo clínico de 6 meses.
11. Capacidad para tragar 100 -150 ml de suspensión de agua.

12. No ingesta diaria-regular/crónica de medicamentos con acción sobre el sistema nervioso central, inmunosupresores, esteroides o antiinflamatorios no esteroideos excepto los siguientes tratamientos permitidos:

    • ISRS como antidepresivos si se administran en una dosis estable y bien tolerada durante dos meses antes de la evaluación inicial

    • los siguientes medicamentos a una dosis estable y bien tolerada para el tratamiento sintomático del trastorno leve del comportamiento, el insomnio del inicio del sueño o el estado de ánimo depresivo leve:

      • Risperidona máx 1 mg/día
      • Quetiapina máx 25 mg/día
      • Zolpidem max 10 mg por la noche
      • Lorazepam máximo 1mg/día
      • Triazolam máx 0,25mg/día
      • Alprazolam máximo 1mg/día
      • Mirtazapina máx 30 mg/día
    • Hidromorfona max 4 mg/día
    • Levodopa max 50 mg tres veces al día como tratamiento de un síndrome extrapiramidal asociado con la edad o síndrome de piernas inquietas
    • Ácido acetilsalicílico máx. 100 mg/día como antiagregante plaquetario.
    • Antirreumáticos no esteroideos como medicación concomitante tomada por solicitud
13. Sin antecedentes de tratamiento con warfarina, digitoxina o cumarina (incluidos sus derivados) en el mes anterior al inicio. Tratamiento crónico con heparina s.c. como anticoagulante o digoxina para el tratamiento de enfermedades del corazón.
14. Se permiten otros fármacos metabolizados por el CYP3A4 con una amplia ventana terapéutica si su dosis y régimen son estables y bien tolerados durante al menos 1 mes antes del inicio.
15. Tratamiento farmacológico estable de cualquier otra afección crónica durante al menos un mes antes de la selección.
16. Tratamiento con una dosis estable y bien tolerada de uno de los inhibidores de la acetilcolinesterasa aprobados (donepezilo, galantamina o rivastigmina) durante al menos 2 meses antes de las evaluaciones iniciales. La dosis de inhibidores de la acetilcolina esterasa no debe aumentarse durante el estudio en curso.
17. Sin antecedentes de tratamiento con memantina en los 3 meses anteriores a la evaluación inicial. No se permite la inclusión en el estudio de pacientes con una dosis estable y bien tolerada de memantina.
18. Consentimiento informado firmado por el paciente antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio

Criterio de exclusión:

1. No realizar exámenes de detección o de referencia.
2. Hospitalización o cambio de medicación concomitante crónica en el mes anterior al período de selección.

3. Hallazgos clínicos, de laboratorio o de neuroimagen consistentes con:

   • otras demencias degenerativas primarias (demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Jacob-Creutzfeld, síndrome de Down, etc.)
   • otra condición neurodegenerativa (enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, etc.)
   • enfermedad cerebrovascular (infarto mayor, un infarto lacunar estratégico o múltiple, lesiones extensas de sustancia blanca)
   • otras enfermedades del sistema nervioso central (traumatismos craneoencefálicos graves, tumores, hematoma subdural u otros procesos ocupantes de espacio, etc.)
   • trastorno convulsivo
   • otras enfermedades infecciosas, metabólicas o sistémicas que afecten al sistema nervioso central (sífilis, hipotiroidismo presente, deficiencia de vitamina B12 o folato presente, electrolitos séricos fuera del rango normal, diabetes mellitus juvenil, etc.)
4. Un diagnóstico DSM-IV actual de depresión mayor activa, esquizofrenia o trastorno bipolar.

5. Enfermedad clínicamente significativa, avanzada o inestable que puede interferir con las evaluaciones que pueden sesgar la evaluación del estado clínico o mental del paciente o poner al paciente en riesgo especial, como:

   • enfermedad hepática crónica, anomalías en las pruebas de función hepática (LFT) u otros signos de insuficiencia hepática
   • insuficiencia respiratoria
   • insuficiencia renal (creatinina sérica > 2 mg/dl y aclaramiento de creatinina ≤ 60 ml/min según fórmula de Cockgroft-Gault).
   • enfermedad cardíaca (infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía dentro de los 6 meses anteriores a la selección)
   • bradicardia (latidos del corazón <50/min.) o taquicardia (latidos del corazón >95/min.)
   • hipertensión o hipotensión si no está bien controlada o es inestable durante > 2 meses antes del inicio.
   • Bloqueo AV (tipo II/Mobitz II y tipo III), síndrome de QT prolongado congénito, disfunción del nódulo sinusal o intervalo QTcB prolongado (hombres >450 y mujeres >470 mseg)
   • diabetes no controlada
   • Tumores malignos en los últimos 5 años, excepto tumores malignos de la piel (distintos del melanoma) o cáncer de próstata indolente
   • metástasis
6. Discapacidad que puede impedir que el sujeto complete todos los requisitos del estudio (p. ej., ceguera, sordera, dificultad grave del lenguaje, etc.)
7. Mujeres fértiles y en edad fértil.
8. Tratamiento anticoagulante con heparina i.v.

9. Ingesta crónica de fármacos de:

   • fármacos metabolizados por el CYP3A4 con ventana terapéutica estrecha (es decir, warfarina, digitoxina,…).
   • antidepresivos, benzodiazepinas, neurolépticos o sedantes excepto los definidos como permitidos en el criterio de inclusión número 12
   • inhibidores de la bomba de protones
   • antiepilépticos
   • anticolinérgicos
   • nootrópicos
   • Medicamentos antihipertensivos centralmente activos (clonidina, alfa-metil dopa, guanidina, guanfacina, …)
   • analgésicos que contienen opioides
   • agentes antiinflamatorios no esteroideos (excepto los que se toman como medicación concomitante según lo definido en el criterio de inclusión número 12), corticosteroides o inmunosupresores
   • memantina, litio u otro inhibidor de la enzima GSK3
10. Abuso de drogas o alcohol sospechado o conocido.
11. Alergia sospechada o conocida a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio.
12. Inscripción en otro estudio de investigación o consumo de un fármaco en investigación en los 3 meses anteriores.
13. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para su inclusión.