Glykogeenisyntaasikinaasi 3:n (GSK3) estäjän turvallisuustutkimus Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet ja naiset (ei-hedelmöitysikä), joilla on todennäköinen Alzheimerin taudin diagnoosi NINCDS-ADRDA:n kliinisten kriteerien mukaan.
2. Ikä 60-85 vuotta (yli 85-vuotiaat potilaat voidaan ottaa mukaan tutkijan aiemman arvioinnin jälkeen ja sopimuksen toimesta toimeksiantajan kanssa)
3. MRI- tai CT-skannausarviointi 12 kuukauden sisällä ennen lähtötasoa, joka vahvistaa kliinisen diagnoosin (hajottava aivojen surkastuminen, joka vallitsee mediaalisilla temporaalisilla alueilla) ja sulkee pois muut mahdolliset dementian syyt, erityisesti aivoverisuonivauriot (katso poissulkemiskriteerit, numero 3).
4. Alzheimerin taudin lievä tai kohtalainen vaihe MMSE:n 16-26 mukaan.
5. Muokattu Hachinskin iskeeminen pistemäärä on yhtä suuri tai pienempi kuin 4.
6. Geriatrinen masennuksen asteikko alle tai yhtä suuri kuin 7.
7. Naispotilaiden on oltava joko kirurgisesti steriloituja tai vähintään 1 vuosi postmenopausaalisilla potilailla (FSH:n vahvistama >20, naisilla, joita ei ole steriloitu kirurgisesti).
8. Omaishoitaja/sairaanhoitaja on käytettävissä ja asuu samassa taloudessa tai on vuorovaikutuksessa potilaan kanssa varmistaakseen tutkimuslääkkeen oikean valmistuksen ja antamisen potilaalle.
9. Kotona tai vanhainkodissa asuvat potilaat.
10. Yleinen terveydentila on hyväksyttävä 6 kuukauden kliiniseen tutkimukseen osallistumista varten.
11. Kyky niellä 100-150 ml vesisuspensiota.

12. Ei keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden, immunosuppressanttien, steroidien tai ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden päivittäistä säännöllistä/kroonista saantia lukuun ottamatta seuraavia sallittuja hoitoja:

    • SSRI-lääkkeitä masennuslääkkeinä, jos niitä annetaan vakaana ja hyvin siedettynä annoksena kahden kuukauden ajan ennen lähtötason arviointia

    • seuraavat lääkkeet vakaana ja hyvin siedetynä annoksena lievän käyttäytymishäiriön, unettomuuden tai lievän masentuneen mielialan oireenmukaiseen hoitoon:

      • Risperidon max 1mg/vrk
      • Ketiapiini enintään 25 mg/vrk
      • Zolpideem max 10mg illalla
      • Loratsepaami enintään 1 mg/vrk
      • Triatsolaami enintään 0,25 mg/vrk
      • Alpratsolaami enintään 1 mg/vrk
      • Mirtatsapiini enintään 30 mg/vrk
    • Hydromorfonia enintään 4 mg/vrk
    • Levodopa max 50 mg t.i.d ikään liittyvän ekstrapyramidaalisen oireyhtymän tai levottomat jalat -oireyhtymän hoitoon
    • Asetyylisalisyylihappoa enintään 100 mg/vrk verihiutaleiden estoaineena.
    • Ei-steroidiset reumalääkkeet samanaikaisena lääkkeenä tilauksesta
13. Ei varfariini-, digitoksiini- tai kumariinihoitoa (mukaan lukien niiden johdannaiset) 1 kuukauden aikana ennen lähtötasoa. Krooninen hoito hepariinilla s.c. antikoagulanttina tai digoksiinina sydänsairauksien hoitoon sallitaan.
14. Muut CYP3A4:n metaboloimat lääkkeet, joilla on laaja terapeuttinen ikkuna, ovat sallittuja, jos niiden annos ja hoito-ohjelma ovat vakaat ja hyvin siedetyt vähintään 1 kuukauden ajan ennen lähtötasoa.
15. Minkä tahansa muun kroonisen sairauden stabiili farmakologinen hoito vähintään kuukauden ajan ennen seulontaa.
16. Hoito vakaalla ja hyvin siedetyllä annoksella yhtä hyväksytyistä asetyylikoliiniesteraasin estäjistä (donepetsiili, galantamiini tai rivastigmiini) vähintään 2 kuukauden ajan ennen lähtötason arviointeja. Asetyylikoliiniesteraasin estäjien annosta ei saa suurentaa meneillään olevan tutkimuksen aikana.
17. Ei aiemmin ollut Memantine-hoitoa 3 kuukauden aikana ennen lähtötilanteen arviointia. Potilaita, joilla on vakaa ja hyvin siedetty memantiiniannos, ei saa ottaa mukaan tutkimukseen.
18. Potilaan allekirjoittama tietoinen suostumus ennen minkään tutkimuskohtaisen toimenpiteen aloittamista

Poissulkemiskriteerit:

1. Seulonta- tai perustutkimusten suorittamatta jättäminen.
2. Sairaalahoito tai kroonisen samanaikaisen lääkityksen vaihto kuukauden sisällä ennen seulontajaksoa.

3. Kliiniset, laboratorio- tai hermokuvauslöydökset, jotka vastaavat:

   • muu primaarinen rappeuttava dementia (Lewyn kehon dementia, frontotemporaalinen dementia, Huntingtonin tauti, Jacob-Creutzfeldin tauti, Downin oireyhtymä jne.)
   • muu hermostoa rappeuttava sairaus (Parkinsonin tauti, amyotrofinen lateraaliskleroosi jne.)
   • aivoverisuonisairaus (vakava infarkti, yksi strateginen tai useita lakunaarisia infarkteja, laajat valkoisen aineen vauriot)
   • muut keskushermoston sairaudet (vakava pään vamma, kasvaimet, subduraalinen hematooma tai muut tilaa vievät prosessit jne.)
   • kouristuksellinen sairaus
   • muut keskushermostoon vaikuttavat infektio-, aineenvaihdunta- tai systeemisairaudet (kupa, kilpirauhasen vajaatoiminta, B12-vitamiinin tai folaatin puutos, seerumin elektrolyytit normaalin alueen ulkopuolella, nuorten diabetes mellitus jne.)
4. Nykyinen DSM-IV-diagnoosi aktiivisesta vakavasta masennuksesta, skitsofreniasta tai kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä.

5. Kliinisesti merkittävä, pitkälle edennyt tai epästabiili sairaus, joka voi häiritä arviointeja, jotka voivat vääristää potilaan kliinisen tai henkisen tilan arviointia tai asettaa potilaan erityiseen riskiin, kuten:

   • krooninen maksasairaus, maksan toimintakokeiden (LFT) poikkeavuudet tai muut maksan vajaatoiminnan merkit
   • hengitysvajaus
   • munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniini > 2 mg/dl ja kreatiniinipuhdistuma ≤ 60 ml/min Cockgroft-Gaultin kaavan mukaan).
   • sydänsairaus (sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa)
   • bradykardia (sydämen syke <50/min) tai takykardia (syke >95/min.)
   • hypertensio tai hypotensio, jos se ei ole hyvin hallinnassa tai epävakaa yli 2 kuukautta ennen lähtötasoa.
   • AV-katkos (tyyppi II / Mobitz II ja tyyppi III), synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, sinussolmukkeen toimintahäiriö tai pitkittynyt QTcB-väli (miehet >450 ja naiset >470 ms)
   • hallitsematon diabetes
   • pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana paitsi ihon pahanlaatuiset kasvaimet (muut kuin melanooma) tai indolentti eturauhassyöpä
   • etäpesäkkeitä
6. Vamma, joka voi estää tutkittavaa suorittamasta kaikkia opiskeluvaatimuksia (esim. sokeus, kuurous, vakavat kielivaikeudet jne.)
7. Naiset, jotka ovat hedelmällisiä ja voivat tulla raskaaksi.
8. Antikoagulanttihoito hepariinilla i.v.

9. Krooninen lääkkeiden saanti:

   • CYP3A4:n kautta metaboloituvat lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (esim. varfariini, digitoksiini,…).
   • masennuslääkkeet, bentsodiatsepiinit, neuroleptit tai rauhoittavat lääkkeet, paitsi ne, jotka on määritelty hyväksymiskriteerissä numero 12
   • protonipumpun estäjät
   • epilepsialääkkeet
   • antikolinergiset aineet
   • nootrooppiset aineet
   • keskushermostoon vaikuttavat verenpainelääkkeet (klonidiini, alfa-metyylidopa, guanidiini, guanfasiini jne.)
   • opioideja sisältävät kipulääkkeet
   • steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (lukuun ottamatta pyyntökohtaista samanaikaista lääkitystä sisällyttamiskriteerin numero 12 mukaisesti), kortikosteroidit tai immunosuppressantit
   • memantiini, litium tai muu GSK3-entsyymin estäjä
10. Epäilty tai tiedossa oleva huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö.
11. Epäilty tai tunnettu allergia jollekin tutkimushoitojen aineosalle.
12. Ilmoittautuminen toiseen tutkimustutkimukseen tai tutkimuslääkkeen nauttiminen viimeisten 3 kuukauden aikana.
13. Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee potilaan sopimattomaksi sisällytettäväksi.