Sikkerhedsundersøgelse af en glykogensyntasekinase 3 (GSK3) hæmmer hos patienter med Alzheimers sygdom

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder (ikke-fertilitet) med en diagnose af sandsynlig Alzheimers sygdom i henhold til NINCDS-ADRDA kliniske kriterier.
2. Alder 60 - 85 år (patienter over 85 år kan inkluderes efter en tidligere vurdering af investigator og efter aftale med sponsor)
3. MR- eller CT-scanningsvurdering inden for 12 måneder før baseline, der bekræfter den kliniske diagnose (diffus hjerneatrofi dominerende i mediale temporale regioner) og udelukker andre potentielle årsager til demens, især cerebrovaskulære læsioner (se eksklusionskriterier, nummer 3).
4. Mildt til moderat stadium af Alzheimers sygdom ifølge MMSE 16-26.
5. Modificeret Hachinski iskæmisk score lig med eller under 4.
6. Geriatrisk depressionsskala under eller lig med 7.
7. Kvindelige patienter skal enten være kirurgisk steriliserede eller mindst 1 år postmenopausale (bekræftet med FSH >20, for kvinder ikke kirurgisk steriliserede).
8. En plejer/sygeplejerske er tilgængelig og bor i samme husstand eller interagerer med patienten for at sikre den korrekte forberedelse og administration af undersøgelseslægemidlet til patienten.
9. Hjemmeboende patienter eller ældrehjem.
10. Generel helbredstilstand acceptabel for deltagelse i et 6 måneders klinisk forsøg.
11. Evne til at sluge 100 -150 ml vandsuspension.

12. Intet dagligt regelmæssigt/kronisk indtag af medicin, der virker på centralnervesystemet, immunsuppressiva, steroider eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler med undtagelse af følgende tilladte behandlinger:

    • SSRI'er som antidepressiva, hvis de administreres i en stabil og veltolereret dosis i to måneder før baseline-evaluering

    • følgende lægemidler i en stabil og veltolereret dosis til symptomatisk behandling af mild adfærdsforstyrrelse, indsættende søvn-søvnløshed eller let depressiv stemning:

      • Risperidon max 1 mg/dag
      • Quetiapin max 25mg/dag
      • Zolpidem max 10mg om aftenen
      • Lorazepam max 1mg/dag
      • Triazolam max 0,25mg/dag
      • Alprazolam max 1 mg/dag
      • Mirtazapin max 30 mg/dag
    • Hydromorphon max 4mg/dag
    • Levodopa max 50mg t.i.d som behandling af et aldersassocieret ekstrapyramidalt syndrom eller restless-legs-syndrom
    • Acetylsalicylsyre max 100mg/dag som antiblodplademiddel.
    • Ikke-steroide anti-gigtmidler som samtidig medicin taget efter anmodning
13. Ingen historie med behandling med Warfarin, Digitoxin eller Coumarin (inklusive dets derivater) inden for 1 måned før baseline. Kronisk behandling med heparin s.c. som antikoagulant eller digoxin til behandling af hjertesygdomme er tilladt.
14. Andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4 med bredt terapeutisk vindue, er tilladt, hvis deres dosis og regime er stabile og veltolererede i mindst 1 måned før baseline.
15. Stabil farmakologisk behandling af enhver anden kronisk tilstand i mindst en måned før screening.
16. Behandling med en stabil og veltolereret dosis af en af ​​de godkendte acetylcholinesterase-hæmmere (Donepezil, Galantamin eller Rivastigmin) i mindst 2 måneder forud for baseline-evalueringer. Dosis af acetylcholin-esterasehæmmere bør ikke øges under den igangværende undersøgelse.
17. Ingen historie med behandling med Memantine inden for 3 måneder før baseline-evaluering. Patienter med en stabil og veltolereret dosis af Memantine må ikke inkluderes i undersøgelsen.
18. Underskrevet informeret samtykke fra patienten før påbegyndelse af en undersøgelsesspecifik procedure

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende udførelse af screening eller baseline undersøgelser.
2. Hospitalsindlæggelse eller ændring af kronisk samtidig medicin inden for 1 måned før screeningsperioden.

3. Kliniske, laboratorie- eller neuroimaging fund er i overensstemmelse med:

   • anden primær degenerativ demens (demens med Lewy-legemer, frontotemporal demens, Huntingtons sygdom, Jacob-Creutzfelds sygdom, Downs syndrom osv.)
   • anden neurodegenerativ tilstand (Parkinsons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose osv.)
   • cerebrovaskulær sygdom (større infarkt, et strategisk eller flere lakunære infarkter, omfattende læsioner af hvid substans)
   • andre sygdomme i centralnervesystemet (alvorlige hovedtraumer, tumorer, subduralt hæmatom eller andre rumoptagende processer osv.)
   • anfaldsforstyrrelse
   • andre infektionssygdomme, metaboliske eller systemiske sygdomme, der påvirker centralnervesystemet (syfilis, nuværende hypothyroidisme, nuværende vitamin B12- eller folatmangel, serumelektrolytter uden for normalområdet, juvenil diabetes mellitus osv.)
4. En aktuel DSM-IV-diagnose af aktiv svær depression, skizofreni eller bipolar lidelse.

5. Klinisk signifikant, fremskreden eller ustabil sygdom, der kan interferere med evalueringer, der kan påvirke vurderingen af ​​patientens kliniske eller mentale status eller sætte patienten i særlig risiko, såsom:

   • kronisk leversygdom, leverfunktionstest (LFT) abnormiteter eller andre tegn på leverinsufficiens
   • respiratorisk insufficiens
   • nyreinsufficiens (serumkreatinin >2mg/dl og kreatininclearance ≤ 60 ml/min i henhold til Cockgroft-Gaults formel).
   • hjertesygdom (myokardieinfarkt, ustabil angina, hjertesvigt, kardiomyopati inden for 6 måneder før screening)
   • bradykardi (hjerteslag <50/min.) eller takykardi (hjerteslag >95/min.)
   • hypertension eller hypotension, hvis den ikke er velkontrolleret eller ustabil i > 2 måneder før baseline.
   • AV-blok (type II/Mobitz II og type III), medfødt langt QT-syndrom, sinusknudedysfunktion eller forlænget QTcB-interval (mænd >450 og kvinder >470 msek.)
   • ukontrolleret diabetes
   • ondartede tumorer inden for de sidste 5 år undtagen hudkræft (bortset fra melanom) eller indolent prostatacancer
   • metastaser
6. Handicap, der kan forhindre faget i at opfylde alle studiekrav (f.eks. blindhed, døvhed, alvorlige sprogvanskeligheder osv.)
7. Kvinder, der er fertile og i den fødedygtige alder.
8. Antikoagulerende behandling med heparin i.v.

9. Kronisk medicinindtagelse af:

   • lægemidler metaboliseret af CYP3A4 med et snævert terapeutisk vindue (dvs. warfarin, digitoxin, …).
   • antidepressiva, benzodiazepiner, neuroleptika eller beroligende midler undtagen dem, der er defineret som tilladt i inklusionskriteriet nummer 12
   • protonpumpehæmmere
   • antiepileptika
   • antikolinergika
   • nootropika
   • centralt aktive antihypertensive lægemidler (clonidin, alpha-methyl dopa, guanidin, guanfacin, …)
   • analgetika indeholdende opioid
   • ikke-steroide antiinflammatoriske midler (undtagen taget som samtidig medicin pr. anmodning som defineret i inklusionskriteriet nummer 12), kortikosteroider eller immunsuppressiva
   • memantin, lithium eller anden inhibitor af GSK3-enzym
10. Mistænkt eller kendt stof- eller alkoholmisbrug.
11. Mistænkt eller kendt allergi over for komponenter i undersøgelsesbehandlingerne.
12. Tilmelding til et andet forsøgsstudie eller indtagelse af forsøgslægemiddel inden for de foregående 3 måneder.
13. Enhver tilstand, som efter investigatorens mening gør patienten uegnet til inklusion.