Studio sulla sicurezza di un inibitore della glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3) in pazienti con malattia di Alzheimer

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne (potenzialmente non fertili) con diagnosi di probabile malattia di Alzheimer secondo i criteri clinici NINCDS-ADRDA.
2. Età 60 - 85 anni (i pazienti di età superiore a 85 anni potrebbero essere inclusi dopo una precedente valutazione da parte dello sperimentatore e in accordo con lo sponsor)
3. Valutazione RM o TC entro 12 mesi prima del basale che corrobori la diagnosi clinica (atrofia cerebrale diffusa predominante nelle regioni temporali mediali) ed escluda altre potenziali cause di demenza, in particolare lesioni cerebrovascolari (vedere criteri di esclusione, numero 3).
4. Stadio da lieve a moderato della malattia di Alzheimer secondo MMSE 16-26.
5. Punteggio ischemico di Hachinski modificato uguale o inferiore a 4.
6. Scala della depressione geriatrica inferiore o uguale a 7.
7. Le pazienti di sesso femminile devono essere sterilizzate chirurgicamente o in postmenopausa da almeno 1 anno (confermato da FSH >20, per le donne non sterilizzate chirurgicamente).
8. Un caregiver/infermiere è disponibile e vive nella stessa famiglia o interagisce con il paziente per assicurare la corretta preparazione e somministrazione del farmaco in studio al paziente.
9. Pazienti che vivono a casa o in casa di riposo.
10. Stato di salute generale accettabile per una partecipazione a uno studio clinico di 6 mesi.
11. Capacità di deglutire 100-150 ml di sospensione acquosa.

12. Nessuna assunzione giornaliera regolare/cronica di farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale, immunosoppressori, steroidi o agenti antinfiammatori non steroidei ad eccezione dei seguenti trattamenti consentiti:

    • SSRI come antidepressivi se vengono somministrati a una dose stabile e ben tollerata per due mesi prima della valutazione basale

    • i seguenti farmaci a una dose stabile e ben tollerata per il trattamento sintomatico di disturbi comportamentali lievi, insonnia da insonnia o umore depressivo lieve:

      • Risperidone massimo 1 mg/giorno
      • Quetiapina max 25 mg/giorno
      • Zolpidem max 10 mg la sera
      • Lorazepam massimo 1 mg/giorno
      • Triazolam massimo 0,25 mg/giorno
      • Alprazolam massimo 1 mg/giorno
      • Mirtazapina max 30 mg/giorno
    • Idromorfone max 4 mg/giorno
    • Levodopa max 50 mg tre volte al giorno come trattamento della sindrome extrapiramidale associata all'età o della sindrome delle gambe senza riposo
    • Acido acetilsalicilico max 100 mg/die come antiaggregante piastrinico.
    • Antireumatici non steroidei come farmaci concomitanti assunti su richiesta
13. Nessuna storia di trattamento con warfarin, digitossina o cumarina (compresi i suoi derivati) entro 1 mese prima del basale. Trattamento cronico con eparina s.c. come anticoagulante o digossina per il trattamento delle malattie cardiache sono consentiti.
14. Altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 con ampia finestra terapeutica sono consentiti se la loro dose e regime sono stabili e ben tollerati per almeno 1 mese prima del basale.
15. Trattamento farmacologico stabile di qualsiasi altra condizione cronica per almeno un mese prima dello screening.
16. Trattamento con una dose stabile e ben tollerata di uno degli inibitori dell'acetilcolinesterasi approvati (donepezil, galantamina o rivastigmina) per almeno 2 mesi prima delle valutazioni basali. Il dosaggio degli inibitori dell'acetilcolina-esterasi non deve essere aumentato durante lo studio in corso.
17. Nessuna storia di trattamento con memantina nei 3 mesi precedenti la valutazione basale. I pazienti con una dose stabile e ben tollerata di memantina non possono essere inclusi nello studio.
18. Consenso informato firmato dal paziente prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio

Criteri di esclusione:

1. Mancata esecuzione degli esami di screening o di riferimento.
2. Ricovero in ospedale o cambio di terapia concomitante cronica entro 1 mese prima del periodo di screening.

3. Reperti clinici, di laboratorio o di neuroimaging compatibili con:

   • altre demenze degenerative primarie, (demenza a corpi di Lewy, demenza frontotemporale, malattia di Huntington, malattia di Jacob-Creutzfeld, sindrome di Down, ecc.)
   • altre condizioni neurodegenerative (morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, ecc.)
   • malattia cerebrovascolare (infarto maggiore, uno o più infarti lacunari strategici, lesioni estese della sostanza bianca)
   • altre malattie del sistema nervoso centrale (gravi traumi cranici, tumori, ematomi subdurali o altri processi occupanti spazio, ecc.)
   • disturbo convulsivo
   • altre malattie infettive, metaboliche o sistemiche che interessano il sistema nervoso centrale (sifilide, presente ipotiroidismo, presente carenza di vitamina B12 o di folati, elettroliti sierici fuori range normale, diabete mellito giovanile, ecc.)
4. Un'attuale diagnosi DSM-IV di depressione maggiore attiva, schizofrenia o disturbo bipolare.

5. Malattia clinicamente significativa, avanzata o instabile che può interferire con valutazioni che possono influenzare la valutazione dello stato clinico o mentale del paziente o mettere il paziente a rischio speciale, come ad esempio:

   • malattia epatica cronica, anomalie dei test di funzionalità epatica (LFT) o altri segni di insufficienza epatica
   • insufficienza respiratoria
   • insufficienza renale (creatinina sierica > 2 mg/dl e clearance della creatinina ≤ 60 mL/min secondo la formula di Cockgroft-Gault).
   • malattie cardiache (infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia entro 6 mesi prima dello screening)
   • bradicardia (battito cardiaco <50/min.) o tachicardia (battito cardiaco >95/min.)
   • ipertensione o ipotensione se non ben controllate o instabili per > 2 mesi prima del basale.
   • Blocco AV (tipo II / Mobitz II e tipo III), sindrome congenita del QT lungo, disfunzione del nodo del seno o intervallo QTcB prolungato (maschi >450 e femmine >470 msec)
   • diabete non controllato
   • tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto i tumori maligni della pelle (diversi dal melanoma) o il cancro alla prostata indolente
   • metastasi
6. Disabilità che può impedire al soggetto di completare tutti i requisiti di studio (ad esempio, cecità, sordità, grave difficoltà linguistica, ecc.)
7. Donne fertili e potenzialmente fertili.
8. Trattamento anticoagulante con eparina i.v.

9. Assunzione cronica di farmaci di:

   • farmaci metabolizzati dal CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (es. warfarin, digitossina, …).
   • antidepressivi, benzodiazepine, neurolettici o sedativi ad eccezione di quelli definiti come consentiti nel criterio di inclusione numero 12
   • inibitori della pompa protonica
   • antiepilettici
   • anticolinergici
   • nootropi
   • farmaci antiipertensivi attivi centralmente (clonidina, alfa-metildopa, guanidina, guanfacina, …)
   • analgesici contenenti oppioidi
   • agenti antinfiammatori non steroidei (tranne che assunti come farmaci concomitanti su richiesta come definito nel criterio di inclusione numero 12), corticosteroidi o immunosoppressori
   • memantina, litio o altro inibitore dell'enzima GSK3
10. Sospetto o accertato abuso di droghe o alcol.
11. Allergia sospetta o nota a qualsiasi componente dei trattamenti in studio.
12. Iscrizione a un altro studio sperimentale o assunzione di un farmaco sperimentale nei 3 mesi precedenti.
13. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente inadatto all'inclusione.