Veiligheidsstudie van een glycogeensynthasekinase 3 (GSK3)-remmer bij patiënten met de ziekte van Alzheimer

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen (niet-vruchtbaar) met een diagnose van waarschijnlijke ziekte van Alzheimer volgens de klinische criteria van NINCDS-ADRDA.
2. Leeftijd 60 - 85 jaar (patiënten ouder dan 85 jaar kunnen worden opgenomen na een eerdere beoordeling door de onderzoeker en in overleg met de sponsor)
3. MRI- of CT-scan-beoordeling binnen 12 maanden vóór baseline die de klinische diagnose bevestigt (diffuse hersenatrofie overheerst in mediale temporale gebieden) en andere mogelijke oorzaken van dementie uitsluit, met name cerebrovasculaire laesies (zie uitsluitingscriteria, nummer 3).
4. Milde tot matige fase van de ziekte van Alzheimer volgens MMSE 16-26.
5. Gewijzigde Hachinski ischemische score gelijk aan of lager dan 4.
6. Geriatrische depressieschaal lager dan of gelijk aan 7.
7. Vrouwelijke patiënten moeten ofwel chirurgisch gesteriliseerd zijn of ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn (bevestigd door FSH >20, voor vrouwen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd).
8. Een verzorger/verpleegkundige is beschikbaar en woont in hetzelfde huishouden, of onderhoudt contact met de patiënt om de correcte bereiding en toediening van het onderzoeksgeneesmiddel aan de patiënt te verzekeren.
9. Thuiswonende patiënten of bejaardentehuis.
10. Algemene gezondheidstoestand aanvaardbaar voor deelname aan een klinische proef van 6 maanden.
11. Mogelijkheid om 100 -150 ml watersuspensie door te slikken.

12. Geen dagelijkse regelmatige/chronische inname van medicijnen die op het centrale zenuwstelsel werken, immunosuppressiva, steroïden of niet-steroïde anti-inflammatoire middelen behalve de volgende toegestane behandelingen:

    • SSRI's als antidepressiva als ze worden toegediend in een stabiele en goed verdragen dosis gedurende twee maanden voorafgaand aan de baseline-evaluatie

    • de volgende geneesmiddelen in een stabiele en goed verdragen dosis voor de symptomatische behandeling van milde gedragsstoornis, slapeloosheid of lichte depressieve stemming:

      • Risperidon maximaal 1 mg/dag
      • Quetiapin maximaal 25 mg/dag
      • Zolpidem max 10 mg 's avonds
      • Lorazepam maximaal 1 mg/dag
      • Triazolam max. 0,25 mg/dag
      • Alprazolam maximaal 1 mg/dag
      • Mirtazapin maximaal 30 mg/dag
    • Hydromorfon max. 4 mg/dag
    • Levodopa max 50 mg driemaal daags als behandeling van een leeftijdsgebonden extrapiramidaal syndroom of rustelozebenensyndroom
    • Acetylsalicylzuur max. 100 mg/dag als antibloedplaatjesmiddel.
    • Niet-steroïde antireumatica als gelijktijdige medicatie die op verzoek wordt ingenomen
13. Geen geschiedenis van behandeling met Warfarine, Digitoxin of Coumarine (inclusief zijn derivaten) binnen 1 maand voorafgaand aan baseline. Chronische behandeling met heparine s.c. als antistollingsmiddel of digoxine voor de behandeling van hartaandoeningen zijn toegestaan.
14. Andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 met een breed therapeutisch venster zijn toegestaan ​​als hun dosis en regime stabiel zijn en goed worden verdragen gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de uitgangswaarde.
15. Stabiele farmacologische behandeling van elke andere chronische aandoening gedurende ten minste één maand voorafgaand aan de screening.
16. Behandeling met een stabiele en goed verdragen dosis van een van de goedgekeurde acetylcholinesterase-remmers (Donepezil, Galantamine of Rivastigmine) gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan baseline-evaluaties. De dosering van acetylcholine-esteraseremmers mag tijdens het lopende onderzoek niet worden verhoogd.
17. Geen geschiedenis van behandeling met Memantine binnen 3 maanden voorafgaand aan baseline-evaluatie. Patiënten met een stabiele en goed verdragen dosis Memantine mogen niet in het onderzoek worden opgenomen.
18. Ondertekende geïnformeerde toestemming door de patiënt voorafgaand aan de start van een studiespecifieke procedure

Uitsluitingscriteria:

1. Het niet uitvoeren van screening of basisonderzoeken.
2. Ziekenhuisopname of verandering van chronische gelijktijdige medicatie binnen 1 maand voorafgaand aan de screeningsperiode.

3. Klinische, laboratorium- of neuroimaging-bevindingen die consistent zijn met:

   • andere primaire degeneratieve dementie (dementie met Lewy-lichaampjes, frontotemporale dementie, de ziekte van Huntington, de ziekte van Jacob-Creutzfeld, het syndroom van Down, enz.)
   • andere neurodegeneratieve aandoening (ziekte van Parkinson, amyotrofische laterale sclerose, enz.)
   • cerebrovasculaire ziekte (ernstig infarct, één strategisch of meerdere lacunaire infarcten, uitgebreide wittestoflaesies)
   • andere ziekten van het centrale zenuwstelsel (ernstig hoofdtrauma, tumoren, subduraal hematoom of andere processen die ruimte innemen, enz.)
   • beroerte aandoening
   • andere infectieuze, metabole of systemische ziekten die het centrale zenuwstelsel aantasten (syfilis, huidige hypothyreoïdie, huidige vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie, serumelektrolyten buiten het normale bereik, juveniele diabetes mellitus, enz.)
4. Een huidige DSM-IV-diagnose van actieve ernstige depressie, schizofrenie of bipolaire stoornis.

5. Klinisch significante, gevorderde of onstabiele ziekte die evaluaties kan verstoren die de beoordeling van de klinische of mentale toestand van de patiënt kunnen vertekenen of die de patiënt een bijzonder risico kunnen opleveren, zoals:

   • chronische leverziekte, leverfunctietestafwijkingen (LFT) of andere tekenen van leverinsufficiëntie
   • respiratoire insufficiëntie
   • nierinsufficiëntie (serumcreatinine >2 mg/dl en creatinineklaring ≤ 60 ml/min volgens Cockgroft-Gault-formule).
   • hartziekte (myocardinfarct, instabiele angina pectoris, hartfalen, cardiomyopathie binnen 6 maanden voor screening)
   • bradycardie (hartslag <50/min.) of tachycardie (hartslag >95/min.)
   • hypertensie of hypotensie indien niet goed onder controle of instabiel gedurende > 2 maanden voorafgaand aan baseline.
   • AV-blok (type II / Mobitz II en type III), congenitaal lang QT-syndroom, disfunctie van de sinusknoop of verlengd QTcB-interval (mannen >450 en vrouwen >470 msec)
   • ongecontroleerde suikerziekte
   • kwaadaardige tumoren in de afgelopen 5 jaar behalve huidmaligniteiten (anders dan melanoom) of indolente prostaatkanker
   • metastasen
6. Handicap waardoor de proefpersoon niet aan alle studievereisten kan voldoen (bijvoorbeeld blindheid, doofheid, ernstige taalproblemen, enz.)
7. Vrouwen die vruchtbaar zijn en kinderen kunnen krijgen.
8. Antistollingsbehandeling met heparine i.v.

9. Chronische medicijninname van:

   • geneesmiddelen gemetaboliseerd door de CYP3A4 met smal therapeutisch venster (d.w.z. warfarine, digitoxine, …).
   • antidepressiva, benzodiazepines, neuroleptica of sedativa behalve die gedefinieerd als toegestaan ​​in het inclusiecriterium nummer 12
   • protonpompremmers
   • anti-epileptica
   • anticholinergica
   • noötropica
   • centraal actieve antihypertensiva (clonidine, alfa-methyldopa, guanidine, guanfacine, …)
   • opioïde-bevattende analgetica
   • niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (behalve ingenomen als gelijktijdige medicatie per aanvraag zoals gedefinieerd in het inclusiecriterium nummer 12), corticosteroïden of immunosuppressiva
   • memantine, lithium of een andere remmer van het GSK3-enzym
10. Vermoedelijk of bekend drugs- of alcoholmisbruik.
11. Vermoedelijke of bekende allergie voor een van de componenten van de onderzoeksbehandelingen.
12. Deelname aan een andere onderzoeksstudie of inname van een onderzoeksgeneesmiddel in de afgelopen 3 maanden.
13. Elke aandoening die de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maakt voor opname.