Badanie bezpieczeństwa inhibitora kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK3) u pacjentów z chorobą Alzheimera

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety (niezdolni do zajścia w ciążę) z rozpoznaniem prawdopodobnej choroby Alzheimera zgodnie z kryteriami klinicznymi NINCDS-ADRDA.
2. Wiek 60 - 85 lat (pacjenci powyżej 85 lat mogą być włączeni po wcześniejszej ocenie przez badacza i po uzgodnieniu ze sponsorem)
3. Ocena MRI lub tomografii komputerowej w ciągu 12 miesięcy przed punktem wyjściowym potwierdzająca rozpoznanie kliniczne (rozlany zanik mózgu dominujący w przyśrodkowych obszarach skroniowych) i wykluczająca inne potencjalne przyczyny otępienia, zwłaszcza zmiany naczyniowo-mózgowe (patrz kryteria wykluczenia, nr 3).
4. Łagodne do umiarkowanego stadium choroby Alzheimera według MMSE 16-26.
5. Zmodyfikowana ocena niedokrwienna Hachinskiego równa lub niższa niż 4.
6. Geriatryczna Skala Depresji poniżej lub równa 7.
7. Pacjentki muszą zostać wysterylizowane chirurgicznie lub co najmniej 1 rok po menopauzie (potwierdzone przez FSH >20, dla kobiet nie wysterylizowanych chirurgicznie).
8. Opiekun/pielęgniarka jest dostępna i mieszka w tym samym gospodarstwie domowym lub wchodzi w interakcje z pacjentem, aby zapewnić prawidłowe przygotowanie i podanie pacjentowi badanego leku.
9. Pacjenci mieszkający w domu lub domu starców.
10. Ogólny stan zdrowia akceptowalny do udziału w 6-miesięcznym badaniu klinicznym.
11. Zdolność do połknięcia 100 -150 ml zawiesiny wodnej.

12. Zakaz codziennego regularnego/przewlekłego przyjmowania leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, leków immunosupresyjnych, sterydów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, z wyjątkiem następujących dozwolonych terapii:

    • SSRI jako leki przeciwdepresyjne, jeśli są podawane w stabilnej i dobrze tolerowanej dawce przez dwa miesiące przed oceną wyjściową

    • następujące leki w stabilnej i dobrze tolerowanej dawce stosowane w leczeniu objawowym łagodnych zaburzeń zachowania, bezsenności podczas zasypiania lub łagodnego nastroju depresyjnego:

      • Risperidon max 1 mg/dzień
      • Kwetiapina maksymalnie 25 mg/dobę
      • Zolpidem max 10mg wieczorem
      • Lorazepam max 1 mg/dzień
      • Triazolam max 0,25mg/dzień
      • Alprazolam max 1mg/dobę
      • Mirtazapina maksymalnie 30 mg/dobę
    • Hydromorfon max 4mg/dzień
    • Lewodopa max 50 mg 3 razy dziennie w leczeniu zespołu pozapiramidowego związanego z wiekiem lub zespołu niespokojnych nóg
    • Kwas acetylosalicylowy maks. 100 mg/dobę jako lek przeciwpłytkowy.
    • Niesteroidowe leki przeciwreumatyczne jako leki towarzyszące przyjmowane na żądanie
13. Brak historii leczenia warfaryną, digitoksyną lub kumaryną (w tym jej pochodnymi) w ciągu 1 miesiąca przed punktem wyjściowym. Przewlekłe leczenie heparyną s.c. jako antykoagulant lub digoksyna w leczeniu chorób serca są dozwolone.
14. Inne leki metabolizowane przez CYP3A4 o szerokim indeksie terapeutycznym są dozwolone, jeśli ich dawka i schemat są stabilne i dobrze tolerowane przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia.
15. Stabilne leczenie farmakologiczne jakiejkolwiek innej choroby przewlekłej przez co najmniej jeden miesiąc przed badaniem przesiewowym.
16. Leczenie stabilną i dobrze tolerowaną dawką jednego z zatwierdzonych inhibitorów acetylocholinoesterazy (donepezil, galantamina lub rywastygmina) przez co najmniej 2 miesiące przed oceną wyjściową. Dawki inhibitorów acetylocholiny esterazy nie należy zwiększać w trakcie trwającego badania.
17. Brak historii leczenia memantyną w ciągu 3 miesięcy przed oceną wyjściową. Pacjenci ze stabilną i dobrze tolerowaną dawką memantyny nie mogą być włączeni do badania.
18. Świadoma zgoda podpisana przez pacjenta przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem

Kryteria wyłączenia:

1. Nieprzeprowadzenie badań przesiewowych lub podstawowych.
2. Hospitalizacja lub zmiana przewlekłego leczenia towarzyszącego w ciągu 1 miesiąca przed okresem przesiewowym.

3. Wyniki kliniczne, laboratoryjne lub neuroobrazowe zgodne z:

   • inne pierwotne otępienie zwyrodnieniowe (otępienie z ciałami Lewy'ego, otępienie czołowo-skroniowe, choroba Huntingtona, choroba Jacoba-Creutzfelda, zespół Downa itp.)
   • inny stan neurodegeneracyjny (choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne itp.)
   • choroby naczyniowo-mózgowe (duży zawał, jeden strategiczny lub mnogi zawał lakunarny, rozległe zmiany w istocie białej)
   • inne choroby ośrodkowego układu nerwowego (ciężki uraz głowy, guzy, krwiak podtwardówkowy lub inne procesy zajmujące przestrzeń itp.)
   • zaburzenie napadowe
   • inne choroby zakaźne, metaboliczne lub ogólnoustrojowe wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (kiła, obecna niedoczynność tarczycy, obecny niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego, elektrolity w surowicy poza prawidłowym zakresem, cukrzyca młodzieńcza itp.)
4. Aktualna diagnoza DSM-IV aktywnej dużej depresji, schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej.

5. Klinicznie istotna, zaawansowana lub niestabilna choroba, która może zakłócać ocenę, która może wpływać na ocenę stanu klinicznego lub psychicznego pacjenta lub narażać pacjenta na szczególne ryzyko, na przykład:

   • przewlekła choroba wątroby, nieprawidłowości w wynikach testów czynnościowych wątroby (LFT) lub inne objawy niewydolności wątroby
   • niewydolność oddechowa
   • niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >2mg/dl i klirens kreatyniny ≤ 60 ml/min wg wzoru Cockgrofta-Gaulta).
   • choroby serca (zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, niewydolność serca, kardiomiopatia w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem)
   • bradykardia (bicie serca <50/min) lub tachykardia (bicie serca >95/min)
   • nadciśnienie lub niedociśnienie, jeśli nie jest dobrze kontrolowane lub niestabilne przez > 2 miesiące przed wartością wyjściową.
   • Blok AV (typ II / Mobitz II i typ III), wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, dysfunkcja węzła zatokowego lub wydłużony odstęp QTcB (mężczyźni >450 i kobiety >470 ms)
   • niekontrolowana cukrzyca
   • nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem nowotworów skóry (innych niż czerniak) lub łagodnego raka prostaty
   • przerzuty
6. Niepełnosprawność, która może uniemożliwić uczestnikowi ukończenie wszystkich wymagań związanych z nauką (np. ślepota, głuchota, poważne trudności językowe itp.)
7. Kobiety płodne i zdolne do rodzenia dzieci.
8. Leczenie przeciwzakrzepowe heparyną i.v.

9. Przewlekłe przyjmowanie leków:

   • leki metabolizowane przez CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (tj. warfaryna, digitoksyna, …).
   • antydepresanty, benzodiazepiny, neuroleptyki lub środki uspokajające, z wyjątkiem tych określonych jako dozwolone w kryterium włączenia nr 12
   • Inhibitory pompy protonowej
   • leki przeciwpadaczkowe
   • leki antycholinergiczne
   • nootropowe
   • leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (klonidyna, alfa-metylodopa, guanidyna, guanfacyna, …)
   • leki przeciwbólowe zawierające opioidy
   • niesteroidowe leki przeciwzapalne (z wyjątkiem przyjmowanych jako leki towarzyszące na żądanie, jak określono w kryterium włączenia nr 12), kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne
   • memantyna, lit lub inny inhibitor enzymu GSK3
10. Podejrzewane lub znane nadużywanie narkotyków lub alkoholu.
11. Podejrzenie lub stwierdzona alergia na którykolwiek składnik badanych leków.
12. Włączenie do innego badania badawczego lub przyjmowanie badanego leku w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
13. Każdy stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​pacjent nie nadaje się do włączenia.