Sicherheitsstudie eines Glykogen-Synthase-Kinase-3 (GSK3)-Inhibitors bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen (nicht gebärfähiges Potenzial) mit einer Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit gemäß den klinischen Kriterien von NINCDS-ADRDA.
2. Alter 60 - 85 Jahre (Patienten über 85 Jahre können nach vorheriger Beurteilung durch den Prüfarzt und in Absprache mit dem Sponsor aufgenommen werden)
3. MRT- oder CT-Scan-Beurteilung innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn, die die klinische Diagnose (diffuse Hirnatrophie, die in medialen Schläfenregionen vorherrscht) bestätigt und andere mögliche Ursachen für Demenz, insbesondere zerebrovaskuläre Läsionen, ausschließt (siehe Ausschlusskriterien, Nummer 3).
4. Leichtes bis mittelschweres Stadium der Alzheimer-Krankheit gemäß MMSE 16-26.
5. Modifizierter Hachinski-Ischämie-Score kleiner oder gleich 4.
6. Geriatrische Depressionsskala unter oder gleich 7.
7. Weibliche Patienten müssen entweder chirurgisch sterilisiert oder mindestens 1 Jahr postmenopausal sein (bestätigt durch FSH >20, für Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden).
8. Eine Pflegekraft/Krankenschwester ist verfügbar und lebt im selben Haushalt oder interagiert mit dem Patienten, um die korrekte Zubereitung und Verabreichung des Studienmedikaments an den Patienten sicherzustellen.
9. Patienten, die zu Hause oder im Altersheim leben.
10. Allgemeiner Gesundheitszustand akzeptabel für eine Teilnahme an einer 6-monatigen klinischen Studie.
11. Fähigkeit, 100 -150 ml Wassersuspension zu schlucken.

12. Keine täglich-regelmäßige/chronische Einnahme von Medikamenten, die auf das zentrale Nervensystem wirken, Immunsuppressiva, Steroide oder nicht-steroidale Entzündungshemmer mit Ausnahme der folgenden erlaubten Behandlungen:

    • SSRIs als Antidepressiva, wenn sie in einer stabilen und gut verträglichen Dosis für zwei Monate vor der Baseline-Evaluierung verabreicht werden

    • die folgenden Arzneimittel in einer stabilen und gut verträglichen Dosis zur symptomatischen Behandlung von leichten Verhaltensstörungen, Einschlafstörungen oder leichter depressiver Verstimmung:

      • Risperidon max. 1 mg/Tag
      • Quetiapin maximal 25 mg/Tag
      • Zolpidem max 10mg abends
      • Lorazepam maximal 1 mg/Tag
      • Triazolam max. 0,25 mg/Tag
      • Alprazolam maximal 1 mg/Tag
      • Mirtazapin maximal 30 mg/Tag
    • Hydromorphon max. 4 mg/Tag
    • Levodopa max 50 mg 3-mal täglich zur Behandlung eines altersassoziierten extrapyramidalen Syndroms oder Restless-Legs-Syndroms
    • Acetylsalicylsäure max. 100 mg/Tag als Thrombozytenaggregationshemmer.
    • Nichtsteroidale Antirheumatika als Begleitmedikation auf Wunsch
13. Keine Vorgeschichte einer Behandlung mit Warfarin, Digitoxin oder Cumarin (einschließlich seiner Derivate) innerhalb von 1 Monat vor dem Ausgangswert. Chronische Behandlung mit Heparin s.c. als Antikoagulans oder Digoxin zur Behandlung von Herzkrankheiten sind erlaubt.
14. Andere Arzneimittel, die durch das CYP3A4 metabolisiert werden und ein breites therapeutisches Fenster haben, sind zugelassen, wenn ihre Dosis und ihr Regime stabil sind und für mindestens 1 Monat vor dem Ausgangswert gut vertragen werden.
15. Stabile pharmakologische Behandlung einer anderen chronischen Erkrankung für mindestens einen Monat vor dem Screening.
16. Behandlung mit einer stabilen und gut verträglichen Dosis eines der zugelassenen Acetylcholinesterase-Hemmer (Donepezil, Galantamin oder Rivastigmin) für mindestens 2 Monate vor Studienbeginn. Die Dosierung von Acetylcholin-Esterase-Hemmern sollte während der laufenden Studie nicht erhöht werden.
17. Keine Behandlung mit Memantine in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der Baseline-Bewertung. Patienten mit einer stabilen und gut verträglichen Memantine-Dosis dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden.
18. Unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten vor Beginn eines studienspezifischen Verfahrens

Ausschlusskriterien:

1. Versäumnis, Screening- oder Basisuntersuchungen durchzuführen.
2. Krankenhausaufenthalt oder Änderung der chronischen Begleitmedikation innerhalb von 1 Monat vor dem Screening-Zeitraum.

3. Klinische, Labor- oder bildgebende Befunde im Einklang mit:

   • andere primäre degenerative Demenz (Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporale Demenz, Huntington-Krankheit, Jacob-Creutzfeld-Krankheit, Down-Syndrom usw.)
   • andere neurodegenerative Erkrankungen (Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose usw.)
   • zerebrovaskuläre Erkrankung (schwerer Infarkt, ein strategischer oder mehrere lakunäre Infarkte, ausgedehnte Läsionen der weißen Substanz)
   • andere Erkrankungen des Zentralnervensystems (schwere Kopfverletzungen, Tumore, Subduralhämatome oder andere raumfordernde Prozesse etc.)
   • Anfallsleiden
   • andere infektiöse, metabolische oder systemische Erkrankungen, die das Zentralnervensystem betreffen (Syphilis, vorhandene Hypothyreose, vorhandener Vitamin-B12- oder Folatmangel, Serumelektrolyte außerhalb des normalen Bereichs, juveniler Diabetes mellitus usw.)
4. Eine aktuelle DSM-IV-Diagnose einer aktiven schweren Depression, Schizophrenie oder bipolaren Störung.

5. Klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Erkrankung, die Beurteilungen beeinträchtigen kann, die die Beurteilung des klinischen oder mentalen Zustands des Patienten beeinflussen oder den Patienten einem besonderen Risiko aussetzen können, wie z. B.:

   • Chronische Lebererkrankung, Anomalien des Leberfunktionstests (LFT) oder andere Anzeichen einer Leberinsuffizienz
   • respiratorische Insuffizienz
   • Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin > 2 mg/dl und Kreatinin-Clearance ≤ 60 ml/min nach Cockgroft-Gault-Formel).
   • Herzerkrankungen (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening)
   • Bradykardie (Herzschlag <50/min) oder Tachykardie (Herzschlag >95/min)
   • Hypertonie oder Hypotonie, wenn nicht gut eingestellt oder instabil für > 2 Monate vor Studienbeginn.
   • AV-Block (Typ II / Mobitz II und Typ III), angeborenes langes QT-Syndrom, Sinusknotendysfunktion oder verlängertes QTcB-Intervall (Männer > 450 und Frauen > 470 ms)
   • unkontrollierter Diabetes
   • bösartige Tumore innerhalb der letzten 5 Jahre, ausgenommen bösartige Hauterkrankungen (außer Melanome) oder indolenter Prostatakrebs
   • Metastasen
6. Behinderung, die den Studienteilnehmer möglicherweise daran hindert, alle Studienanforderungen zu erfüllen (z. B. Blindheit, Taubheit, schwere Sprachschwierigkeiten usw.)
7. Frauen, die fruchtbar und im gebärfähigen Alter sind.
8. Gerinnungshemmende Behandlung mit Heparin i.v.

9. Chronischer Drogenkonsum von:

   • Medikamente, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, mit engem therapeutischem Fenster (d. h. Warfarin, Digitoxin, …).
   • Antidepressiva, Benzodiazepine, Neuroleptika oder Beruhigungsmittel mit Ausnahme derjenigen, die in Einschlusskriterium Nummer 12 als erlaubt definiert sind
   • Protonenpumpenhemmer
   • Antiepileptika
   • Anticholinergika
   • Nootropika
   • zentral wirksame Antihypertensiva (Clonidin, Alpha-Methyl-Dopa, Guanidin, Guanfacin, …)
   • opioidhaltige Analgetika
   • nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (außer als Begleitmedikation auf Anfrage gemäß Einschlusskriterium Nummer 12), Kortikosteroide oder Immunsuppressiva
   • Memantin, Lithium oder andere Inhibitoren des GSK3-Enzyms
10. Verdacht auf oder bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
11. Vermutete oder bekannte Allergie gegen Bestandteile der Studienbehandlungen.
12. Aufnahme in eine andere Prüfstudie oder Einnahme des Prüfpräparats innerhalb der letzten 3 Monate.
13. Jeder Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Aufnahme ungeeignet macht.