糖原合酶激酶 3 (GSK3) 抑制剂在阿尔茨海默病患者中的安全性研究

纳入标准：

1. 根据 NINCDS-ADRDA 临床标准诊断可能患有阿尔茨海默病的男性和女性（无生育能力）。
2. 年龄 60 - 85 岁（85 岁以上的患者可在研究者先前评估并与申办者达成一致后纳入）
3. 基线前 12 个月内的 MRI 或 CT 扫描评估证实了临床诊断（弥漫性脑萎缩在内侧颞区占主导地位）并排除了痴呆的其他潜在原因，尤其是脑血管病变（参见排除标准，编号 3）。
4. 根据 MMSE 16-26，阿尔茨海默氏病的轻度至中度阶段。
5. 改良 Hachinski 缺血评分等于或低于 4。
6. 老年抑郁量表低于或等于 7。
7. 女性患者必须进行手术绝育或绝经后至少 1 年（对于未进行手术绝育的女性，通过 FSH >20 确认）。
8. 护理人员/护士可用并且住在同一家庭中，或与患者互动以确保为患者正确准备和施用研究药物。
9. 住在家里或老人家的病人。
10. 参加为期 6 个月的临床试验可接受的一般健康状况。
11. 能够吞咽 100 -150 毫升的水悬浮液。

12. 除以下允许的治疗外，不得每天定期/长期服用作用于中枢神经系统的药物、免疫抑制剂、类固醇或非类固醇抗炎药：

    • SSRI 作为抗抑郁药，如果在基线评估前两个月以稳定且耐受良好的剂量给药

    • 以下药物以稳定且耐受性良好的剂量对轻度行为障碍、入睡失眠或轻度抑郁情绪进行对症治疗：

      • 利培酮最大 1 毫克/天
      • 喹硫平最大 25 毫克/天
      • 唑吡坦晚上最多 10 毫克
      • 劳拉西泮最大 1 毫克/天
      • 三唑仑最大 0.25 毫克/天
      • 阿普唑仑最大 1 毫克/天
      • 米氮平最大 30 毫克/天
    • 氢吗啡酮最大 4mg/天
    • 左旋多巴最大 50mg t.i.d 用于治疗与年龄相关的锥体外系综合征或不宁腿综合征
    • 乙酰水杨酸最大 100 毫克/天作为抗血小板剂。
    • 非类固醇抗风湿药作为应要求服用的伴随药物
13. 基线前 1 个月内无华法林、洋地黄毒苷或香豆素（包括其衍生物）治疗史。 皮下肝素慢性治疗允许作为抗凝剂或地高辛用于治疗心脏病。
14. 如果基线前至少 1 个月的剂量和方案稳定且耐受性良好，则允许使用具有宽治疗窗的 CYP3A4 代谢的其他药物。
15. 在筛选前至少一个月对任何其他慢性病进行稳定的药物治疗。
16. 在基线评估前至少 2 个月使用稳定且耐受良好剂量的一种已批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀）进行治疗。 在正在进行的研究期间不应增加乙酰胆碱酯酶抑制剂的剂量。
17. 基线评估前 3 个月内无美金刚治疗史。 具有稳定和良好耐受剂量的美金刚的患者不允许被包括在该研究中。
18. 在开始任何研究特定程序之前由患者签署知情同意书

排除标准：

1. 未能进行筛选或基线检查。
2. 筛选期前 1 个月内住院或改变慢性合并用药。

3. 临床、实验室或神经影像学发现符合：

   • 其他原发性退行性痴呆，（路易体痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈症、雅各布-克罗伊茨菲尔德病、唐氏综合症等）
   • 其他神经退行性疾病（帕金森病、肌萎缩侧索硬化等）
   • 脑血管疾病（大梗塞、一次战略性或多发腔隙性梗塞、广泛的白质病变）
   • 其他中枢神经系统疾病（严重头部外伤、肿瘤、硬膜下血肿或其他占位性病变等）
   • 癫痫症
   • 其他影响中枢神经系统的感染性、代谢性或全身性疾病（梅毒、甲状腺功能减退症、维生素 B12 或叶酸缺乏症、血清电解质异常、幼年型糖尿病等）
4. 当前 DSM-IV 诊断为活动性重度抑郁症、精神分裂症或双相情感障碍。

5. 具有临床意义的、晚期或不稳定的疾病可能会干扰评估，这些评估可能会使对患者临床或精神状态的评估产生偏差，或使患者处于特殊风险之中，例如：

   • 慢性肝病、肝功能检查 (LFT) 异常或其他肝功能不全的迹象
   • 呼吸功能不全
   • 肾功能不全（根据 Cockgroft-Gault 公式，血清肌酐 >2mg/dl 和肌酐清除率≤ 60 mL/min）。
   • 心脏病（心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心力衰竭、筛选前6个月内的心肌病）
   • 心动过缓（心跳 <50/分钟）或心动过速（心跳 >95/分钟）
   • 高血压或低血压，如果在基线前 2 个月以上控制不佳或不稳定。
   • 房室传导阻滞（II 型/Mobitz II 和 III 型）、先天性长 QT 综合征、窦房结功能障碍或 QTcB 间期延长（男性 >450 毫秒，女性 >470 毫秒）
   • 不受控制的糖尿病
   • 最近 5 年内的恶性肿瘤，皮肤恶性肿瘤（黑色素瘤除外）或惰性前列腺癌除外
   • 转移瘤
6. 可能妨碍受试者完成所有学习要求的残疾（例如，失明、耳聋、严重的语言困难等）
7. 具有生育能力和生育潜力的妇女。
8. 静脉注射肝素进行抗凝治疗

9. 慢性药物摄入：

   • 由 CYP3A4 代谢的药物具有狭窄的治疗窗（即 华法林、洋地黄毒苷……）。
   • 抗抑郁药、苯二氮卓类药物、精神安定药或镇静剂，纳入标准 12 中定义为允许的药物除外
   • 质子泵抑制剂
   • 抗癫痫药
   • 抗胆碱药
   • 益智药
   • 中枢活性抗高血压药（可乐定、α-甲基多巴、胍、胍法辛……）
   • 含阿片类镇痛药
   • 非类固醇抗炎药（根据包含标准编号 12 中定义的要求作为伴随药物服用除外）、皮质类固醇或免疫抑制剂
   • 美金刚、锂或其他 GSK3 酶抑制剂
10. 怀疑或已知滥用药物或酒精。
11. 怀疑或已知对研究治疗的任何成分过敏。
12. 在过去 3 个月内参加另一项研究或服用研究药物。
13. 研究者认为使患者不适合纳入的任何情况。