Estudo de Segurança de um Inibidor de Glicogênio Sintase Quinase 3 (GSK3) em Pacientes com Doença de Alzheimer

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres (sem potencial para engravidar) com diagnóstico de doença de Alzheimer provável de acordo com os critérios clínicos NINCDS-ADRDA.
2. Idade 60 - 85 anos (poderiam ser incluídos pacientes com mais de 85 anos após avaliação prévia do investigador e de acordo com o patrocinador)
3. Avaliação por ressonância magnética ou tomografia computadorizada dentro de 12 meses antes da linha de base corroborando o diagnóstico clínico (atrofia cerebral difusa predominante nas regiões temporais mediais) e excluindo outras causas potenciais de demência, especialmente lesões cerebrovasculares (ver critérios de exclusão, número 3).
4. Estágio leve a moderado da doença de Alzheimer de acordo com MMSE 16-26.
5. Escore isquêmico de Hachinski modificado igual ou inferior a 4.
6. Escala de Depressão Geriátrica menor ou igual a 7.
7. Pacientes do sexo feminino devem ser esterilizadas cirurgicamente ou pelo menos 1 ano após a menopausa (confirmado por FSH >20, para mulheres não esterilizadas cirurgicamente).
8. Um cuidador/enfermeiro está disponível e mora na mesma casa ou interage com o paciente para assegurar a preparação e administração corretas do medicamento do estudo ao paciente.
9. Pacientes que vivem em casa ou lar de idosos.
10. Estado geral de saúde aceitável para participação em um ensaio clínico de 6 meses.
11. Capacidade de engolir 100 -150 ml de suspensão de água.

12. Nenhuma ingestão diária regular/crônica de medicamentos que atuem no sistema nervoso central, imunossupressores, esteróides ou agentes anti-inflamatórios não esteróides, exceto os seguintes tratamentos permitidos:

    • ISRSs como antidepressivos se forem administrados em uma dose estável e bem tolerada por dois meses antes da avaliação inicial

    • os seguintes medicamentos em dose estável e bem tolerada para tratamento sintomático de distúrbio comportamental leve, insônia com início do sono ou humor depressivo leve:

      • Risperidona máx 1mg/dia
      • Quetiapina máx. 25mg/dia
      • Zolpidem máximo 10mg à noite
      • Lorazepam máximo 1mg/dia
      • Triazolam máx 0,25mg/dia
      • Alprazolam máximo 1mg/dia
      • Mirtazapina máx. 30mg/dia
    • Hidromorfona máx 4mg/dia
    • Levodopa máx 50 mg três vezes ao dia como tratamento de uma síndrome extrapiramidal associada à idade ou síndrome das pernas inquietas
    • Ácido acetilsalicílico máx. 100mg/dia como agente antiplaquetário.
    • Anti-reumáticos não esteróides como medicação concomitante tomada a pedido
13. Sem história de tratamento com varfarina, digitoxina ou cumarina (incluindo seus derivados) no período de 1 mês antes da linha de base. Tratamento crônico com heparina s.c. como anticoagulante ou digoxina para o tratamento de doenças cardíacas são permitidos.
14. Outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 com ampla janela terapêutica são permitidos se sua dose e esquema forem estáveis ​​e bem tolerados por pelo menos 1 mês antes da linha de base.
15. Tratamento farmacológico estável de qualquer outra condição crônica por pelo menos um mês antes da triagem.
16. Tratamento com uma dose estável e bem tolerada de um dos inibidores da acetilcolinesterase aprovados (Donepezil, Galantamina ou Rivastigmina) por pelo menos 2 meses antes das avaliações basais. A dosagem de inibidores da acetilcolina-esterase não deve ser aumentada durante o estudo em andamento.
17. Sem história de tratamento com Memantina nos 3 meses anteriores à avaliação inicial. Pacientes com uma dose estável e bem tolerada de Memantina não podem ser incluídos no estudo.
18. Consentimento informado assinado pelo paciente antes do início de qualquer procedimento específico do estudo

Critério de exclusão:

1. Falha na realização de exames de triagem ou de linha de base.
2. Hospitalização ou mudança de medicação concomitante crônica dentro de 1 mês antes do período de triagem.

3. Achados clínicos, laboratoriais ou de neuroimagem consistentes com:

   • outras demências degenerativas primárias (demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal, doença de Huntington, doença de Jacob-Creutzfeld, síndrome de Down, etc.)
   • outra condição neurodegenerativa (doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, etc.)
   • doença cerebrovascular (infarto maior, um infartos lacunares estratégicos ou múltiplos, lesões extensas da substância branca)
   • outras doenças do sistema nervoso central (traumatismo craniano grave, tumores, hematoma subdural ou outros processos de ocupação de espaço, etc.)
   • transtorno convulsivo
   • outras doenças infecciosas, metabólicas ou sistêmicas que afetam o sistema nervoso central (sífilis, apresentar hipotireoidismo, apresentar deficiência de vitamina B12 ou folato, eletrólitos séricos fora da faixa normal, diabetes mellitus juvenil, etc.)
4. Um diagnóstico atual do DSM-IV de depressão maior ativa, esquizofrenia ou transtorno bipolar.

5. Doença clinicamente significativa, avançada ou instável que pode interferir nas avaliações que podem influenciar a avaliação do estado clínico ou mental do paciente ou colocar o paciente em risco especial, como:

   • doença hepática crônica, anormalidades nos testes de função hepática (LFT) ou outros sinais de insuficiência hepática
   • insuficiência respiratória
   • insuficiência renal (creatinina sérica >2mg/dl e depuração de creatinina ≤ 60 mL/min de acordo com a fórmula de Cockgroft-Gault).
   • doença cardíaca (infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia dentro de 6 meses antes da triagem)
   • bradicardia (batimento cardíaco <50/min.) ou taquicardia (batimento cardíaco >95/min.)
   • hipertensão ou hipotensão se não estiver bem controlada ou instável por > 2 meses antes da linha de base.
   • Bloqueio AV (tipo II / Mobitz II e tipo III), síndrome do QT longo congênito, disfunção do nódulo sinusal ou intervalo QTcB prolongado (homens > 450 e mulheres > 470 ms)
   • diabetes descontrolada
   • tumores malignos nos últimos 5 anos, exceto tumores malignos da pele (exceto melanoma) ou câncer de próstata indolente
   • metástases
6. Deficiência que pode impedir o sujeito de completar todos os requisitos do estudo (por exemplo, cegueira, surdez, dificuldade grave de linguagem, etc.)
7. Mulheres férteis e com potencial para engravidar.
8. Tratamento anticoagulante com heparina i.v.

9. Ingestão crônica de drogas de:

   • medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 com janela terapêutica estreita (ou seja, varfarina, digitoxina, …).
   • antidepressivos, benzodiazepínicos, neurolépticos ou sedativos, exceto aqueles definidos como permitidos no critério de inclusão número 12
   • inibidores da bomba de protões
   • antiepilépticos
   • anticolinérgicos
   • nootrópicos
   • anti-hipertensivos de ação central (clonidina, alfa-metildopa, guanidina, guanfacina, …)
   • analgésicos contendo opioides
   • agentes anti-inflamatórios não esteróides (exceto tomados como medicação concomitante por solicitação, conforme definido no critério de inclusão número 12), corticosteróides ou imunossupressores
   • memantina, lítio ou outro inibidor da enzima GSK3
10. Abuso de drogas ou álcool suspeito ou conhecido.
11. Alergia suspeita ou conhecida a qualquer componente dos tratamentos do estudo.
12. Inscrição em outro estudo experimental ou ingestão de medicamento experimental nos últimos 3 meses.
13. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para inclusão.