Исследование безопасности ингибитора гликогенсинтазкиназы 3 (GSK3) у пациентов с болезнью Альцгеймера

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины (не детородного возраста) с диагнозом вероятной болезни Альцгеймера по клиническим критериям NINCDS-ADRDA.
2. Возраст 60–85 лет (пациенты старше 85 лет могут быть включены после предварительной оценки исследователем и по согласованию со спонсором)
3. Оценка МРТ или КТ в течение 12 месяцев до исходного состояния, подтверждающая клинический диагноз (диффузная атрофия головного мозга с преобладанием медиально-височных отделов) и исключающая другие потенциальные причины деменции, особенно цереброваскулярные поражения (см. критерии исключения, номер 3).
4. Легкая и умеренная стадия болезни Альцгеймера по шкале MMSE 16-26.
5. Модифицированная ишемическая оценка Хачинского равна или ниже 4.
6. Гериатрическая шкала депрессии ниже или равна 7.
7. Пациентки женского пола должны быть либо хирургически стерилизованы, либо находиться в постменопаузе не менее 1 года (подтверждено уровнем ФСГ >20 для женщин, не подвергшихся хирургической стерилизации).
8. Доступен опекун/медсестра, проживающий в одном доме или взаимодействующий с пациентом, чтобы обеспечить правильное приготовление и введение пациенту исследуемого препарата.
9. Больные, живущие дома или в доме престарелых.
10. Общее состояние здоровья приемлемо для участия в 6-месячном клиническом испытании.
11. Способность проглотить 100 -150 мл водной взвеси.

12. Запрещается ежедневный-регулярный/постоянный прием лекарств, действующих на центральную нервную систему, иммунодепрессантов, стероидов или нестероидных противовоспалительных средств, за исключением следующих разрешенных видов лечения:

    • СИОЗС в качестве антидепрессантов, если они назначаются в стабильной и хорошо переносимой дозе в течение двух месяцев до исходной оценки

    • следующие препараты в стабильной и хорошо переносимой дозе для симптоматического лечения легкого расстройства поведения, бессонницы с началом сна или легкого депрессивного настроения:

      • Рисперидон макс 1мг/день
      • Кветиапин макс 25мг/день
      • Золпидем макс 10 мг вечером
      • Лоразепам максимум 1 мг/день
      • Триазолам макс 0,25мг/день
      • Алпразолам макс 1мг/день
      • Миртазапин макс 30мг/день
    • Гидроморфон макс 4мг/день
    • Леводопа макс. 50 мг три раза в день для лечения возрастного экстрапирамидного синдрома или синдрома беспокойных ног
    • Ацетилсалициловая кислота до 100 мг в день в качестве антиагреганта.
    • Нестероидные антиревматические препараты в качестве сопутствующего лечения по запросу
13. Отсутствие в анамнезе лечения варфарином, дигитоксином или кумарином (включая их производные) в течение 1 месяца до исходного уровня. Хроническое лечение гепарином подкожно. в качестве антикоагулянта или дигоксина для лечения сердечных заболеваний.
14. Другие препараты, метаболизирующиеся CYP3A4, с широким терапевтическим окном разрешены, если их доза и режим стабильны и хорошо переносятся в течение как минимум 1 месяца до исходного уровня.
15. Стабильное фармакологическое лечение любого другого хронического состояния в течение как минимум одного месяца до скрининга.
16. Лечение стабильной и хорошо переносимой дозой одного из одобренных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин или ривастигмин) в течение не менее 2 месяцев до исходных оценок. Дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы не следует увеличивать в ходе продолжающегося исследования.
17. Отсутствие в анамнезе лечения мемантином в течение 3 месяцев до исходной оценки. Пациенты со стабильной и хорошо переносимой дозой Мемантина не допускаются к включению в исследование.
18. Подписанное пациентом информированное согласие до начала какой-либо конкретной процедуры исследования

Критерий исключения:

1. Невыполнение скрининга или базовых исследований.
2. Госпитализация или смена хронического сопутствующего лечения в течение 1 месяца до периода скрининга.

3. Клинические, лабораторные или нейровизуализационные данные, соответствующие:

   • другая первичная дегенеративная деменция (деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, болезнь Гентингтона, болезнь Якоба-Крейтцфельда, синдром Дауна и др.)
   • другие нейродегенеративные состояния (болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и др.)
   • цереброваскулярное заболевание (крупный инфаркт, один стратегический или множественные лакунарные инфаркты, обширные поражения белого вещества)
   • другие заболевания центральной нервной системы (тяжелая черепно-мозговая травма, опухоли, субдуральная гематома или другие объемные процессы и др.)
   • Эпилепсия
   • другие инфекционные, метаболические или системные заболевания, поражающие центральную нервную систему (сифилис, существующий гипотиреоз, существующий дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты, электролиты сыворотки вне нормы, юношеский сахарный диабет и т. д.)
4. Текущий диагноз DSM-IV активной большой депрессии, шизофрении или биполярного расстройства.

5. Клинически значимое, прогрессирующее или нестабильное заболевание, которое может помешать оценке, которая может исказить оценку клинического или психического состояния пациента или подвергнуть пациента особому риску, например:

   • хроническое заболевание печени, отклонения показателей функционального теста печени (LFT) или другие признаки печеночной недостаточности
   • дыхательная недостаточность
   • почечная недостаточность (креатинин сыворотки >2 мг/дл и клиренс креатинина ≤ 60 мл/мин по формуле Когрофта-Голта).
   • болезни сердца (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия в течение 6 месяцев до скрининга)
   • брадикардия (сердцебиение <50 ударов в минуту) или тахикардия (сердцебиение >95 ударов в минуту)
   • гипертензия или гипотензия, если она плохо контролируется или нестабильна в течение > 2 месяцев до исходного уровня.
   • АВ-блокада (тип II/Мобитц II и тип III), врожденный синдром удлиненного интервала QT, дисфункция синусового узла или удлиненный интервал QTcB (у мужчин >450 и у женщин >470 мс)
   • неконтролируемый диабет
   • злокачественные опухоли в течение последних 5 лет, за исключением злокачественных новообразований кожи (кроме меланомы) или вялотекущего рака предстательной железы
   • метастазы
6. Инвалидность, которая может помешать субъекту выполнить все требования исследования (например, слепота, глухота, серьезные трудности с речью и т. д.)
7. Женщины, которые фертильны и имеют детородный потенциал.
8. Антикоагулянтная терапия гепарином в/в.

9. Хронический прием наркотиков:

   • препараты, метаболизируемые CYP3A4, с узким терапевтическим диапазоном (т. варфарин, дигитоксин, …).
   • антидепрессанты, бензодиазепины, нейролептики или седативные средства, за исключением тех, которые определены как разрешенные в критерии включения № 12
   • ингибиторы протонной помпы
   • противоэпилептические средства
   • антихолинергические средства
   • ноотропы
   • антигипертензивные препараты центрального действия (клонидин, альфа-метилдопа, гуанидин, гуанфацин, …)
   • опиоидсодержащие анальгетики
   • нестероидные противовоспалительные средства (за исключением принимаемых в качестве сопутствующего лечения по запросу, как определено в критерии включения № 12), кортикостероиды или иммунодепрессанты
   • мемантин, литий или другой ингибитор фермента GSK3
10. Подозреваемое или известное злоупотребление наркотиками или алкоголем.
11. Подозреваемая или известная аллергия на какие-либо компоненты исследуемого лечения.
12. Участие в другом исследовательском исследовании или прием исследуемого препарата в течение предыдущих 3 месяцев.
13. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для включения.