Latence u plicní tuberkulózy

Ačkoli Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infikuje přibližně 2 miliardy lidí na celém světě, 90 % jedinců infikovaných Mtb je schopno odolat rozvoji zjevného onemocnění (aktivní tuberkulóza) a projevuje se pouze latentní infekcí. Latentní tuberkulóza (TB) je definována jako přetrvávající přítomnost živého Mtb v infikovaném hostiteli, aniž by způsobila onemocnění. Je charakterizována zpožděnou hypersenzitivní reakcí na purifikovaný proteinový derivát (PPD) zprostředkovanou mykobakteriemi specifickými T buňkami. Během latence je Mtb obsažen v lokalizovaných granulomech, kde mykobakteria sídlí v makrofázích a ve kterých se zdá, že růst a replikace jsou omezeny. Udržování granulomatózní léze je zprostředkováno CD4+ a CD8+ T buňkami. Na základě myších modelů vyžaduje imunita vůči Mtb odpovědi Th1 a (v menší míře) odpovědi Th17. IL 12, IFN gama a TNF alfa (a IL 17 a IL 23) tedy všechny hrají důležitou roli při indukci a udržování ochranných imunitních odpovědí proti tuberkulóznímu onemocnění. Ačkoli CD4+ T lymfocyty typu Th1 jsou kritické pro ochrannou imunitu, existují důkazy, že CD8+ T buňky stejně jako nekonvenční T buňky (gama-delta T buňky a CD 1 omezené T buňky) přispívají k optimální ochraně u citlivých zvířecích modelů. Kromě produkce cytokinů, které aktivují makrofágy a iniciují tvorbu granulomů, mají T buňky také přímou mykobaktericidní aktivitu prostřednictvím společného působení perforinů a granulyzinů.

Diferenciace T lymfocytů na Th1 a Th2 linie na základě jejich cytokinového profilu a exprese transkripčních faktorů posloužila jako základ našeho porozumění patogenezi řady infekčních a alergických onemocnění. S příchodem novějších technik se diferenciace T buněk rozšířila do několika podskupin, včetně Tregs, Th17 buněk a polyfunkčních T buněk, mezi jinými. Th1 buňky jsou naprosto nezbytné pro odolnost vůči TBC jak u myší, tak u lidí. Nedostatky v dráze IL 12 IFN gama Stat1 vedou k diseminované mykobakteriální infekci u lidí a ke zrušení rezistence u myší. Navíc TNF alfa, další Th1 cytokin, má téměř stejnou důležitost, protože léčba biologickými látkami (např. anti TNF alfa protilátkami) u zánětlivých poruch, jako je revmatoidní artritida, způsobila u některých jedinců reaktivaci TBC.

Latentní TBC může být udržována po celý život jedince, pokud není narušena imunologická rovnováha mezi hostitelem a patogenem, což má za následek reaktivaci Mtb a aktivní onemocnění. Faktory hostitele a prostředí, které se podílejí na kompromitaci schopnosti zadržet latentní infekci, jsou souběžná infekce virem lidské imunodeficience, podvýživa, stárnutí, stres, diabetes 2. typu, použití imunosupresiv a další genetické faktory. Na straně patogenů se předpokládá, že latence odráží přechod od replikujících se k nereplikujícím se dormantním bacilům, přičemž tento přechod je ovlivněn řadou faktorů, včetně nedostatku kyslíku a oxidu dusnatého. Použití modelů latence in vitro a in vivo v kombinaci s profilováním transkriptomu širokého genomu vedlo k identifikaci genů Mtb vysoce exprimovaných během latence nazývaných geny dosR nebo devR (dormance); nicméně každý z faktorů souvisejících s hostitelem a patogenem kontrolujících rezistenci a/nebo vnímavost k TBC čeká na úplné objasnění.

Podskupiny CD4+ T buněk tvoří stále se rozšiřující repertoár, klasifikovaný podle jejich diskrétních cytokinových profilů a často podle exprese prototypických transkripčních faktorů a/nebo molekul buněčného povrchu. Dvě relativně nově vznikající podskupiny CD4+ T lymfocytů jsou důležité Th17 buňky, charakterizované produkcí cytokinů rodiny IL 17, a regulační T buňky (Tregs), charakterizované povrchovou expresí CD25 a transkripčního faktoru FoxP3. O roli těchto dvou podskupin v latentní TBC je známo jen málo. Mechanismus, kterým Mtb podvrací imunitní reakce k vytvoření chronické, latentní infekce, také není dobře znám. V poslední době se řada regulačních faktorů, včetně Tregs, IL 10, TGF-beta, CTLA 4 a PD 1, podílí na vzniku chronických virových, bakteriálních a parazitárních infekcí.

Musí být objasněna úloha T, B a NK buněk v evoluci imunitní odpovědi po terapii infekce Mycobacterium tuberculosis. Je třeba studovat vývoj buněčných imunitních odpovědí u pacientů infikovaných TBC po chemoterapii za účelem vymezení buněčných ramen imunity v reakci na hrubé a definované antigeny TBC u léčených pacientů.