Latens ved lungetuberkulose

Selvom Mycobacterium tuberculosis (Mtb) inficerer cirka 2 milliarder mennesker på verdensplan, er 90 % af Mtb-inficerede individer i stand til at modstå åbenlys sygdomsudvikling (aktiv tuberkulose) og manifesterer kun latent infektion. Latent tuberkulose (TB) er defineret som den vedvarende tilstedeværelse af levende Mtb i en inficeret vært uden at forårsage sygdom. Det er karakteriseret ved en forsinket type overfølsomhedsreaktion på oprenset proteinderivat (PPD) medieret af mycobakteriespecifikke T-celler. Under latens er Mtb indeholdt i lokaliserede granulomer, hvor mykobakterierne findes i makrofager, og hvor vækst og replikation ser ud til at være begrænset. Vedligeholdelse af den granulomatøse læsion medieres af CD4+ og CD8+ T-celler. Baseret på murine modeller kræver immunitet mod Mtb Th1-responser og (i mindre grad) Th17-responser. Således spiller IL 12, IFN gamma og TNF alpha (og IL 17 og IL 23) alle vigtige roller i induktion og opretholdelse af beskyttende immunresponser mod tuberkuløs sygdom. Selvom CD4+ T-lymfocytter af Th1-typen er kritiske for beskyttende immunitet, findes der beviser for, at CD8+ T-celler såvel som ukonventionelle T-celler (gamma-delta T-celler og CD1-begrænsede T-celler) bidrager til optimal beskyttelse i modtagelige dyremodeller. Bortset fra at producere cytokiner, der aktiverer makrofager og initierer granulomdannelse, har T-celler også direkte mykobaktericide aktiviteter gennem de samordnede virkninger af perforiner og granulysiner.

T-celledifferentiering i Th1- og Th2-linjer baseret på deres cytokinprofil og transskriptionsfaktorekspression har tjent som grundlag for vores forståelse af patogenesen af ​​en række infektions- og allergiske sygdomme. Med fremkomsten af ​​nyere teknikker er T-celledifferentiering udvidet til flere undergrupper, herunder Tregs, Th17-celler og polyfunktionelle T-celler, blandt andre. Th1-celler er helt afgørende for resistens over for TB både hos mus og mennesker. Mangler i IL 12 IFN gamma Stat1 pathway fører til dissemineret mycobakteriel infektion hos mennesker og til ophævelse af resistens hos mus. Derudover er TNF-alfa, et andet Th1-cytokin, af næsten lige så stor betydning, da behandling med biologiske lægemidler (f.eks. anti-TNF-alfa-antistoffer) for inflammatoriske lidelser såsom leddegigt har forårsaget reaktivering af TB hos nogle individer.

Latent TB kan opretholdes i individets levetid, medmindre den immunologiske balance mellem værten og patogenet forstyrres, hvilket resulterer i reaktivering af Mtb og aktiv sygdom. Værts- og miljøfaktorerne, der er involveret i at kompromittere evnen til at indeholde latent infektion, er samtidig infektion med human immundefektvirus, underernæring, aldring, stress, type 2-diabetes, brug af immunsuppressive midler og andre genetiske faktorer. På patogensiden menes latens at afspejle en overgang fra replikerende til ikke-replikerende hvilende baciller, hvor denne overgang er påvirket af en række faktorer, herunder iltmangel og nitrogenoxid. Anvendelsen af ​​in vitro og in vivo modeller af latens kombineret med genom bred transkriptom profilering har ført til identifikation af Mtb gener stærkt udtrykt under latens kaldet dosR eller devR (dvale) gener; hver af de værts- og patogenrelaterede faktorer, der kontrollerer resistens og/eller modtagelighed for TB, afventer dog fuldstændig belysning.

Undersættene af CD4+ T-celler udgør et stadigt ekspanderende repertoire, klassificeret efter deres diskrete cytokinprofiler og ofte ved ekspression af prototypiske transkriptionsfaktorer og/eller celleoverflademolekyler. To relativt nyligt fremkomne CD4+ T-celler af betydning er Th17-celler, karakteriseret ved produktion af IL 17-familien af ​​cytokiner, og regulatoriske T-celler (Tregs), karakteriseret ved overfladeekspression af CD25 og transkriptionsfaktoren FoxP3. Lidt er kendt om rollen af ​​disse to undergrupper i latent TB. Den mekanisme, hvorved Mtb undergraver immunresponser for at etablere kronisk, latent infektion, er heller ikke godt forstået. For nylig er en række regulatoriske faktorer, herunder Tregs, IL 10, TGF-beta, CTLA 4 og PD 1, blevet impliceret i etableringen af ​​kroniske virale, bakterielle og parasitære infektioner.

T-, B- og NK-cellernes rolle i udviklingen af ​​immunresponset efter terapi ved Mycobacterium tuberculosis-infektion skal belyses. Udviklingen af ​​cellulære immunresponser hos TB-inficerede patienter efter kemoterapi for at afgrænse de cellulære arme af immunitet som respons på rå og definerede TB-antigener hos behandlede patienter skal undersøges.