Latens vid lungtuberkulos

Även om Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infekterar cirka 2 miljarder människor över hela världen, kan 90 % av Mtb-infekterade individer motstå uppenbar sjukdomsutveckling (aktiv tuberkulos) och manifesterar endast latent infektion. Latent tuberkulos (TB) definieras som den ihållande närvaron av levande Mtb inom en infekterad värd utan att orsaka sjukdom. Det kännetecknas av ett fördröjt överkänslighetssvar på renat proteinderivat (PPD) förmedlat av mykobakteriespecifika T-celler. Under latens finns Mtb i lokaliserade granulom där mykobakterierna finns i makrofager och där tillväxt och replikation verkar vara begränsad. Underhåll av den granulomatösa lesionen medieras av CD4+ och CD8+ T-celler. Baserat på murina modeller kräver immunitet mot Mtb Th1-svar och (i mindre utsträckning) Th17-svar. Sålunda spelar IL 12, IFN gamma och TNF alfa (och IL 17 och IL 23) alla viktiga roller vid induktion och upprätthållande av skyddande immunsvar mot tuberkulös sjukdom. Även om CD4+ T-lymfocyter av Th1-typ är kritiska för skyddande immunitet, finns bevis för att CD8+ T-celler såväl som okonventionella T-celler (gamma-delta T-celler och CD 1-begränsade T-celler) bidrar till optimalt skydd i mottagliga djurmodeller. Förutom att producera cytokiner som aktiverar makrofager och initierar granulombildning, har T-celler också direkta mykobaktericida aktiviteter genom de samordnade verkan av perforiner och granulysiner.

T-cellsdifferentiering till Th1- och Th2-linjer baserat på deras cytokinprofil och transkriptionsfaktoruttryck har tjänat som grunden för vår förståelse av patogenesen av en mängd olika infektions- och allergiska sjukdomar. Med tillkomsten av nyare tekniker har T-cellsdifferentiering expanderat till flera undergrupper, inklusive Tregs, Th17-celler och polyfunktionella T-celler, bland andra. Th1-celler är absolut nödvändiga för resistens mot TB både hos möss och människor. Brister i IL 12 IFN gamma Stat1-vägen leder till spridd mykobakteriell infektion hos människor och till upphävande av resistens hos möss. Dessutom är TNF-alfa, en annan Th1-cytokin, av nästan lika stor betydelse, eftersom behandling med biologiska läkemedel (t.ex. anti-TNF-alfa-antikroppar) för inflammatoriska sjukdomar såsom reumatoid artrit har orsakat reaktivering av TB hos vissa individer.

Latent TB kan bibehållas under individens livstid om inte den immunologiska balansen mellan värden och patogenen störs, vilket resulterar i reaktivering av Mtb och aktiv sjukdom. Värd- och miljöfaktorerna som är involverade i att äventyra förmågan att innehålla latent infektion är saminfektion med humant immunbristvirus, undernäring, åldrande, stress, typ 2-diabetes, användning av immunsuppressiva medel och andra genetiska faktorer. På patogensidan tros latens återspegla en övergång från replikerande till icke-replikerande vilande baciller, där denna övergång påverkas av en mängd olika faktorer inklusive syrebrist och kväveoxid. Användningen av in vitro- och in vivo-modeller av latens i kombination med genomomfattande transkriptomprofilering har lett till identifieringen av Mtb-gener som i hög grad uttrycks under latens som kallas dosR- eller devR-gener (dvala); dock väntar var och en av de värd- och patogenrelaterade faktorerna som kontrollerar resistens och/eller känslighet för TB fullständig klargörande.

Undergrupperna av CD4+ T-celler utgör en ständigt expanderande repertoar, klassificerad genom sina diskreta cytokinprofiler och ofta genom uttryck av prototypiska transkriptionsfaktorer och/eller cellytemolekyler. Två relativt nyligen framväxande CD4+ T-celler av betydelse är Th17-celler, kännetecknade av produktion av IL 17-familjen av cytokiner, och regulatoriska T-celler (Tregs), kännetecknade av ytuttryck av CD25 och transkriptionsfaktorn FoxP3. Lite är känt om rollen av dessa två undergrupper i latent TB. Mekanismen genom vilken Mtb undergräver immunsvar för att etablera kronisk, latent infektion är inte heller väl förstått. Nyligen har ett antal regulatoriska faktorer, inklusive Tregs, IL 10, TGF-beta, CTLA 4 och PD 1, varit inblandade i etableringen av kroniska virus-, bakterie- och parasitinfektioner.

Rollen för T-, B- och NK-celler i utvecklingen av immunsvaret efter terapi vid Mycobacterium tuberculosis-infektion måste belysas. Utvecklingen av cellulära immunsvar hos TB-infekterade patienter efter kemoterapi för att avgränsa de cellulära armarna av immunitet som svar på råa och definierade TB-antigener hos behandlade patienter måste studeras.