Latenza nella tubercolosi polmonare

Sebbene il Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infetti circa 2 miliardi di persone in tutto il mondo, il 90% degli individui infetti da Mtb è in grado di resistere allo sviluppo di una malattia conclamata (tubercolosi attiva) e manifesta solo un'infezione latente. La tubercolosi latente (TB) è definita come la presenza persistente di Mtb vivo all'interno di un ospite infetto senza causare malattia. È caratterizzata da una risposta di ipersensibilità di tipo ritardato al derivato proteico purificato (PPD) mediata dalle cellule T specifiche dei micobatteri. Durante la latenza, Mtb è contenuto in granulomi localizzati dove i micobatteri risiedono nei macrofagi e in cui la crescita e la replicazione sembrano essere limitate. Il mantenimento della lesione granulomatosa è mediato dalle cellule T CD4+ e CD8+. Sulla base di modelli murini, l'immunità al Mtb richiede risposte Th1 e (in misura minore) risposte Th17. Pertanto, IL 12, IFN gamma e TNF alfa (e IL 17 e IL 23) svolgono tutti un ruolo importante nell'induzione e nel mantenimento delle risposte immunitarie protettive contro la malattia tubercolare. Sebbene i linfociti T CD4+ di tipo Th1 siano fondamentali per l'immunità protettiva, esistono prove che le cellule T CD8+ così come le cellule T non convenzionali (cellule T gamma-delta e cellule T ristrette CD 1) contribuiscono a una protezione ottimale nei modelli animali suscettibili. Oltre a produrre citochine che attivano i macrofagi e avviano la formazione del granuloma, le cellule T hanno anche attività micobattericide dirette attraverso l'azione concertata di perforine e granulisine.

La differenziazione delle cellule T nei lignaggi Th1 e Th2 in base al loro profilo di citochine e all'espressione del fattore di trascrizione è servita come base per la nostra comprensione della patogenesi di una varietà di malattie infettive e allergiche. Con l'avvento di tecniche più recenti, la differenziazione delle cellule T si è espansa in diversi sottoinsiemi, tra cui Treg, cellule Th17 e cellule T polifunzionali, tra gli altri. Le cellule Th1 sono assolutamente essenziali per la resistenza alla tubercolosi sia nei topi che nell'uomo. Le carenze nel percorso IL 12 IFN gamma Stat1 portano all'infezione micobatterica disseminata nell'uomo e all'abrogazione della resistenza nei topi. Inoltre, il TNF alfa, un'altra citochina Th1, è di importanza quasi uguale, poiché il trattamento con farmaci biologici (ad esempio, anticorpi anti-TNF alfa) per disturbi infiammatori come l'artrite reumatoide ha causato la riattivazione della tubercolosi in alcuni individui.

La tubercolosi latente può essere mantenuta per tutta la vita dell'individuo a meno che l'equilibrio immunologico tra l'ospite e il patogeno non sia perturbato, con conseguente riattivazione di Mtb e malattia attiva. I fattori dell'ospite e dell'ambiente coinvolti nel compromettere la capacità di contenere l'infezione latente sono la coinfezione da virus dell'immunodeficienza umana, la malnutrizione, l'invecchiamento, lo stress, il diabete di tipo 2, l'uso di agenti immunosoppressori e altri fattori genetici. Dal lato del patogeno, si ritiene che la latenza rifletta una transizione dai bacilli dormienti replicanti a quelli non replicanti, con questa transizione influenzata da una varietà di fattori tra cui la privazione dell'ossigeno e l'ossido nitrico. L'uso di modelli di latenza in vitro e in vivo combinati con la profilazione del trascrittoma dell'intero genoma ha portato all'identificazione di geni Mtb altamente espressi durante la latenza chiamati geni dosR o devR (dormienza); tuttavia, ciascuno dei fattori correlati all'ospite e al patogeno che controllano la resistenza e/o la suscettibilità alla tubercolosi attende una completa delucidazione.

I sottoinsiemi di cellule T CD4+ costituiscono un repertorio in continua espansione, classificato in base ai loro discreti profili di citochine e spesso in base all'espressione di fattori di trascrizione prototipici e/o molecole di superficie cellulare. Due sottoinsiemi di cellule T CD4+ emergenti relativamente recenti sono le cellule Th17, caratterizzate dalla produzione della famiglia di citochine IL 17, e le cellule T regolatorie (Tregs), caratterizzate dall'espressione superficiale di CD25 e del fattore di trascrizione FoxP3. Poco si sa sul ruolo di questi due sottoinsiemi nella tubercolosi latente. Anche il meccanismo con cui Mtb sovverte le risposte immunitarie per stabilire un'infezione cronica latente non è ben compreso. Recentemente, una serie di fattori regolatori, tra cui Tregs, IL 10, TGF-beta, CTLA 4 e PD 1, sono stati implicati nella creazione di infezioni virali, batteriche e parassitarie croniche.

Il ruolo delle cellule T, B e NK nell'evoluzione della risposta immunitaria dopo la terapia nell'infezione da Mycobacterium tuberculosis deve essere chiarito. È necessario studiare lo sviluppo delle risposte immunitarie cellulari nei pazienti con infezione da tubercolosi post-chemioterapia per delineare i bracci cellulari dell'immunità in risposta agli antigeni della tubercolosi grezzi e definiti nei pazienti trattati.