Latencia en Tuberculosis Pulmonar

Aunque Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infecta a aproximadamente 2000 millones de personas en todo el mundo, el 90 % de las personas infectadas por Mtb pueden resistir el desarrollo de la enfermedad manifiesta (tuberculosis activa) y manifestar solo una infección latente. La tuberculosis latente (TB) se define como la presencia persistente de Mtb vivo dentro de un huésped infectado sin causar enfermedad. Se caracteriza por una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado al derivado de proteína purificada (PPD) mediada por células T específicas de micobacterias. Durante la latencia, la Mtb está contenida en granulomas localizados donde las micobacterias residen en macrófagos y en los que el crecimiento y la replicación parecen estar limitados. El mantenimiento de la lesión granulomatosa está mediado por las células T CD4+ y CD8+. Basado en modelos murinos, la inmunidad a Mtb requiere respuestas Th1 y (en menor medida) respuestas Th17. Por lo tanto, IL 12, IFN gamma y TNF alfa (e IL 17 e IL 23) juegan papeles importantes en la inducción y mantenimiento de respuestas inmunitarias protectoras contra la enfermedad tuberculosa. Aunque los linfocitos T CD4+ de tipo Th1 son fundamentales para la inmunidad protectora, existe evidencia de que los linfocitos T CD8+, así como los linfocitos T no convencionales (linfocitos T gamma-delta y linfocitos T restringidos a CD1) contribuyen a una protección óptima en modelos animales susceptibles. Además de producir citoquinas que activan macrófagos e inician la formación de granulomas, las células T también tienen actividades micobactericidas directas a través de las acciones concertadas de perforinas y granulisinas.

La diferenciación de células T en linajes Th1 y Th2 en función de su perfil de citoquinas y la expresión del factor de transcripción ha servido como base para comprender la patogénesis de una variedad de enfermedades infecciosas y alérgicas. Con el advenimiento de nuevas técnicas, la diferenciación de células T se ha expandido a varios subconjuntos, incluidos Tregs, células Th17 y células T polifuncionales, entre otras. Las células Th1 son absolutamente esenciales para la resistencia a la TB tanto en ratones como en humanos. Las deficiencias en la vía IL 12 IFN gamma Stat1 conducen a una infección micobacteriana diseminada en humanos ya la anulación de la resistencia en ratones. Además, el TNF alfa, otra citocina Th1, tiene casi la misma importancia, ya que el tratamiento con productos biológicos (p. ej., anticuerpos anti TNF alfa) para trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide ha provocado la reactivación de la TB en algunas personas.

La TB latente puede mantenerse durante toda la vida del individuo a menos que se altere el equilibrio inmunológico entre el huésped y el patógeno, lo que resulta en la reactivación de la Mtb y la enfermedad activa. Los factores ambientales y del huésped involucrados en comprometer la capacidad de contener la infección latente son la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana, la desnutrición, el envejecimiento, el estrés, la diabetes tipo 2, el uso de agentes inmunosupresores y otros factores genéticos. En el lado del patógeno, se cree que la latencia refleja una transición de bacilos latentes replicantes a no replicantes, y esta transición está influenciada por una variedad de factores que incluyen la privación de oxígeno y el óxido nítrico. El uso de modelos de latencia in vitro e in vivo combinados con el perfil del transcriptoma de todo el genoma ha llevado a la identificación de genes Mtb altamente expresados ​​durante la latencia llamados genes dosR o devR (latencia); sin embargo, cada uno de los factores relacionados con el huésped y el patógeno que controlan la resistencia y/o la susceptibilidad a la TB está a la espera de una elucidación completa.

Los subconjuntos de células T CD4+ constituyen un repertorio en constante expansión, clasificados por sus perfiles discretos de citocinas y, a menudo, por la expresión de factores de transcripción prototípicos y/o moléculas de superficie celular. Dos subconjuntos de linfocitos T CD4+ de importancia relativamente nueva son los linfocitos Th17, caracterizados por la producción de la familia de citocinas IL 17, y los linfocitos T reguladores (Treg), caracterizados por la expresión superficial de CD25 y el factor de transcripción FoxP3. Poco se sabe sobre el papel de estos dos subconjuntos en la TB latente. El mecanismo por el cual Mtb subvierte las respuestas inmunitarias para establecer una infección latente crónica tampoco se comprende bien. Recientemente, varios factores reguladores, incluidos Tregs, IL 10, TGF-beta, CTLA 4 y PD 1, se han implicado en el establecimiento de infecciones virales, bacterianas y parasitarias crónicas.

Debe dilucidarse el papel de las células T, B y NK en la evolución de la respuesta inmunitaria después del tratamiento en la infección por Mycobacterium tuberculosis. Es necesario estudiar el desarrollo de respuestas inmunes celulares en pacientes infectados con TB después de la quimioterapia para delinear los brazos celulares de inmunidad en respuesta a antígenos de TB crudos y definidos en pacientes tratados.