Latens ved lungetuberkulose

Selv om Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infiserer omtrent 2 milliarder mennesker over hele verden, er 90 % av Mtb-infiserte individer i stand til å motstå åpenbar sykdomsutvikling (aktiv tuberkulose) og manifesterer kun latent infeksjon. Latent tuberkulose (TB) er definert som vedvarende tilstedeværelse av levende Mtb i en infisert vert uten å forårsake sykdom. Det er preget av en forsinket type overfølsomhetsrespons på renset proteinderivat (PPD) mediert av mykobakteriespesifikke T-celler. Under latens er Mtb inneholdt i lokaliserte granulomer der mykobakteriene befinner seg i makrofager og hvor vekst og replikasjon ser ut til å være begrenset. Vedlikehold av den granulomatøse lesjonen formidles av CD4+ og CD8+ T-celler. Basert på murine modeller krever immunitet mot Mtb Th1-responser og (i mindre grad) Th17-responser. Således spiller IL 12, IFN gamma og TNF alfa (og IL 17 og IL 23) alle viktige roller i induksjon og vedlikehold av beskyttende immunrespons mot tuberkuløs sykdom. Selv om CD4+ T-lymfocytter av Th1-typen er kritiske for beskyttende immunitet, finnes det bevis for at CD8+ T-celler så vel som ukonvensjonelle T-celler (gamma-delta T-celler og CD 1-begrensede T-celler) bidrar til optimal beskyttelse i følsomme dyremodeller. Bortsett fra å produsere cytokiner som aktiverer makrofager og initierer granulomdannelse, har T-celler også direkte mykobaktericide aktiviteter gjennom samordnede virkninger av perforiner og granulysiner.

T-celledifferensiering til Th1- og Th2-linjer basert på deres cytokinprofil og transkripsjonsfaktoruttrykk har fungert som grunnlaget for vår forståelse av patogenesen til en rekke smittsomme og allergiske sykdommer. Med bruken av nyere teknikker har T-celledifferensiering utvidet seg til flere undergrupper, inkludert Tregs, Th17-celler og polyfunksjonelle T-celler, blant andre. Th1-celler er helt avgjørende for resistens mot TB både hos mus og mennesker. Mangler i IL 12 IFN gamma Stat1-veien fører til spredt mykobakteriell infeksjon hos mennesker og til opphevelse av resistens hos mus. I tillegg er TNF-alfa, et annet Th1-cytokin, av nesten like stor betydning, ettersom behandling med biologiske midler (f.eks. anti-TNF-alfa-antistoffer) for inflammatoriske lidelser som revmatoid artritt har forårsaket reaktivering av TB hos enkelte individer.

Latent TB kan opprettholdes for individets levetid med mindre den immunologiske balansen mellom verten og patogenet forstyrres, noe som resulterer i reaktivering av Mtb og aktiv sykdom. Verten og miljøfaktorene som er involvert i å kompromittere evnen til å inneholde latent infeksjon er samtidig infeksjon med humant immunsviktvirus, underernæring, aldring, stress, type 2 diabetes, bruk av immundempende midler og andre genetiske faktorer. På patogensiden antas latens å reflektere en overgang fra replikerende til ikke-replikerende sovende basiller, med denne overgangen påvirket av en rekke faktorer, inkludert oksygenmangel og nitrogenoksid. Bruken av in vitro- og in vivo-modeller for latens kombinert med genombredt transkriptomprofilering har ført til identifisering av Mtb-gener som er sterkt uttrykt under latens, kalt dosR eller devR (dvale) gener; hver av de verts- og patogenrelaterte faktorene som kontrollerer resistens og/eller mottakelighet for TB avventer imidlertid fullstendig belysning.

Undergruppene av CD4+ T-celler utgjør et stadig voksende repertoar, klassifisert etter deres diskrete cytokinprofiler og ofte ved uttrykk for prototypiske transkripsjonsfaktorer og/eller celleoverflatemolekyler. To relativt nylig fremvoksende CD4+ T-celler av betydning er Th17-celler, karakterisert ved produksjon av IL 17-familien av cytokiner, og regulatoriske T-celler (Tregs), karakterisert ved overflateekspresjon av CD25 og transkripsjonsfaktoren FoxP3. Lite er kjent om rollen til disse to undergruppene i latent TB. Mekanismen som Mtb undergraver immunresponser for å etablere kronisk, latent infeksjon er heller ikke godt forstått. Nylig har en rekke regulatoriske faktorer, inkludert Tregs, IL 10, TGF-beta, CTLA 4 og PD 1, vært involvert i etableringen av kroniske virale, bakterielle og parasittiske infeksjoner.

Rollen til T-, B- og NK-celler i utviklingen av immunresponsen etter terapi ved Mycobacterium tuberculosis-infeksjon må belyses. Utviklingen av cellulære immunresponser hos TB-infiserte pasienter etter kjemoterapi for å avgrense de cellulære armene av immunitet som respons på grove og definerte TB-antigener hos behandlede pasienter, må studeres.