Latenz bei Lungentuberkulose

Obwohl Mycobacterium tuberculosis (Mtb) weltweit etwa 2 Milliarden Menschen infiziert, sind 90 % der Mtb-infizierten Personen in der Lage, der Entwicklung einer offenen Krankheit (aktive Tuberkulose) zu widerstehen und eine nur latente Infektion zu zeigen. Latente Tuberkulose (TB) ist definiert als das anhaltende Vorhandensein von lebendem Mtb in einem infizierten Wirt, ohne eine Krankheit zu verursachen. Es ist durch eine Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ auf gereinigte Proteinderivate (PPD) gekennzeichnet, die durch Mykobakterien-spezifische T-Zellen vermittelt wird. Während der Latenzzeit ist Mtb in lokalisierten Granulomen enthalten, wo die Mycobakterien in Makrophagen leben und in denen Wachstum und Replikation eingeschränkt zu sein scheinen. Die Aufrechterhaltung der granulomatösen Läsion wird durch CD4+- und CD8+-T-Zellen vermittelt. Basierend auf murinen Modellen erfordert die Immunität gegen Mtb Th1-Antworten und (in geringerem Maße) Th17-Antworten. Somit spielen IL 12, IFN-gamma und TNF-alpha (und IL 17 und IL 23) alle wichtige Rollen bei der Induktion und Aufrechterhaltung von schützenden Immunantworten gegen tuberkulöse Erkrankungen. Obwohl CD4+ T-Lymphozyten vom Th1-Typ entscheidend für die schützende Immunität sind, gibt es Hinweise darauf, dass CD8+ T-Zellen sowie unkonventionelle T-Zellen (Gamma-Delta-T-Zellen und CD1-restringierte T-Zellen) zu einem optimalen Schutz in anfälligen Tiermodellen beitragen. Abgesehen von der Produktion von Zytokinen, die Makrophagen aktivieren und die Bildung von Granulomen initiieren, haben T-Zellen durch die konzertierten Wirkungen von Perforinen und Granulysinen auch direkte mykobakterizide Aktivitäten.

Die Differenzierung von T-Zellen in Th1- und Th2-Linien basierend auf ihrem Zytokinprofil und ihrer Transkriptionsfaktorexpression diente als Grundlage für unser Verständnis der Pathogenese einer Vielzahl von Infektions- und allergischen Erkrankungen. Mit dem Aufkommen neuerer Techniken hat sich die T-Zell-Differenzierung auf mehrere Untergruppen ausgeweitet, darunter unter anderem Tregs, Th17-Zellen und polyfunktionelle T-Zellen. Th1-Zellen sind für die Resistenz gegen TB sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen absolut notwendig. Mängel im IL-12-IFN-Gamma-Stat1-Weg führen zu einer disseminierten mykobakteriellen Infektion beim Menschen und zur Aufhebung der Resistenz bei Mäusen. Darüber hinaus ist TNF alpha, ein weiteres Th1-Zytokin, von fast gleicher Bedeutung, da die Behandlung mit Biologika (z. B. Anti-TNF-alpha-Antikörpern) bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis bei einigen Personen zu einer Reaktivierung von TB geführt hat.

Latente TB kann für die Lebenszeit des Individuums aufrechterhalten werden, es sei denn, das immunologische Gleichgewicht zwischen dem Wirt und dem Pathogen wird gestört, was zu einer Reaktivierung von Mtb und einer aktiven Krankheit führt. Die Wirts- und Umweltfaktoren, die an der Beeinträchtigung der Fähigkeit zur Eindämmung einer latenten Infektion beteiligt sind, sind eine Co-Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus, Unterernährung, Alterung, Stress, Typ-2-Diabetes, die Verwendung von Immunsuppressiva und andere genetische Faktoren. Auf der Pathogenseite wird angenommen, dass die Latenz einen Übergang von replizierenden zu nicht replizierenden ruhenden Bazillen widerspiegelt, wobei dieser Übergang von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst wird, darunter Sauerstoffmangel und Stickoxid. Die Verwendung von In-vitro- und In-vivo-Latenzmodellen in Kombination mit genomweiter Transkriptomprofilierung hat zur Identifizierung von Mtb-Genen geführt, die während der Latenz stark exprimiert werden und als dosR- oder devR-Gene (Ruhezustand) bezeichnet werden. jedoch bedarf jeder der wirts- und pathogenbezogenen Faktoren, die die Resistenz und/oder Anfälligkeit für TB kontrollieren, einer vollständigen Aufklärung.

Die Untergruppen von CD4+-T-Zellen stellen ein ständig wachsendes Repertoire dar, das durch ihre diskreten Zytokinprofile und häufig durch die Expression von prototypischen Transkriptionsfaktoren und/oder Zelloberflächenmolekülen klassifiziert wird. Zwei relativ neu entstehende Untergruppen von CD4+-T-Zellen von Bedeutung sind Th17-Zellen, die durch die Produktion von Zytokinen der IL-17-Familie gekennzeichnet sind, und regulatorische T-Zellen (Tregs), die durch die Oberflächenexpression von CD25 und des Transkriptionsfaktors FoxP3 gekennzeichnet sind. Über die Rolle dieser beiden Untergruppen bei latenter TB ist wenig bekannt. Der Mechanismus, durch den Mtb Immunantworten untergräbt, um eine chronische, latente Infektion zu etablieren, ist ebenfalls nicht gut verstanden. Kürzlich wurde eine Reihe regulatorischer Faktoren, einschließlich Tregs, IL 10, TGF-beta, CTLA 4 und PD 1, mit der Etablierung chronischer viraler, bakterieller und parasitärer Infektionen in Verbindung gebracht.

Die Rolle von T-, B- und NK-Zellen bei der Entwicklung der Immunantwort nach einer Therapie bei einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis muss aufgeklärt werden. Die Entwicklung der zellulären Immunantworten bei TB-infizierten Patienten nach der Chemotherapie, um die zellulären Arme der Immunität als Reaktion auf rohe und definierte TB-Antigene bei behandelten Patienten abzugrenzen, muss untersucht werden.