Latência na Tuberculose Pulmonar

Embora o Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infecte aproximadamente 2 bilhões de pessoas em todo o mundo, 90% dos indivíduos infectados por Mtb são capazes de resistir ao desenvolvimento da doença aberta (tuberculose ativa) e manifestar apenas infecção latente. A tuberculose (TB) latente é definida como a presença persistente de Mtb vivo em um hospedeiro infectado sem causar doença. É caracterizada por uma resposta de hipersensibilidade do tipo retardada ao derivado de proteína purificada (PPD) mediada por células T específicas de micobactérias. Durante a latência, o Mtb está contido em granulomas localizados onde as micobactérias residem em macrófagos e nos quais o crescimento e a replicação parecem ser limitados. A manutenção da lesão granulomatosa é mediada por células T CD4+ e CD8+. Com base em modelos murinos, a imunidade ao Mtb requer respostas Th1 e (em menor extensão) respostas Th17. Assim, IL 12, IFN gama e TNF alfa (e IL 17 e IL 23) desempenham papéis importantes na indução e manutenção de respostas imunes protetoras contra a doença tuberculosa. Embora os linfócitos T CD4+ do tipo Th1 sejam críticos para a imunidade protetora, existem evidências de que as células T CD8+, bem como as células T não convencionais (células T gama-delta e células T restritas a CD 1) contribuem para a proteção ideal em modelos animais suscetíveis. Além de produzir citocinas que ativam os macrófagos e iniciam a formação do granuloma, as células T também têm atividades micobactericidas diretas por meio das ações combinadas de perforinas e granulisinas.

A diferenciação de células T em linhagens Th1 e Th2 com base em seu perfil de citocinas e na expressão do fator de transcrição serviu como base para nossa compreensão da patogênese de uma variedade de doenças infecciosas e alérgicas. Com o advento de novas técnicas, a diferenciação de células T se expandiu em vários subconjuntos, incluindo Tregs, células Th17 e células T polifuncionais, entre outras. As células Th1 são absolutamente essenciais para a resistência à TB tanto em camundongos quanto em humanos. Deficiências na via IL 12 IFN gama Stat1 levam à infecção micobacteriana disseminada em humanos e à anulação da resistência em camundongos. Além disso, o TNF alfa, outra citocina Th1, tem quase a mesma importância, pois o tratamento com produtos biológicos (por exemplo, anticorpos anti-TNF alfa) para doenças inflamatórias, como artrite reumatóide, causou a reativação da TB em alguns indivíduos.

A tuberculose latente pode ser mantida por toda a vida do indivíduo, a menos que o equilíbrio imunológico entre o hospedeiro e o patógeno seja perturbado, resultando na reativação do Mtb e na doença ativa. Os fatores do hospedeiro e ambientais envolvidos no comprometimento da capacidade de conter a infecção latente são a co-infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, desnutrição, envelhecimento, estresse, diabetes tipo 2, uso de agentes imunossupressores e outros fatores genéticos. Do lado do patógeno, acredita-se que a latência reflita uma transição de replicação para bacilos dormentes não replicantes, com essa transição sendo influenciada por uma variedade de fatores, incluindo privação de oxigênio e óxido nítrico. O uso de modelos de latência in vitro e in vivo combinados com o amplo perfil do transcriptoma do genoma levou à identificação de genes Mtb altamente expressos durante a latência chamados genes dosR ou devR (dormência); no entanto, cada um dos fatores relacionados ao hospedeiro e ao patógeno que controlam a resistência e/ou suscetibilidade à TB aguarda elucidação completa.

Os subconjuntos de células T CD4+ constituem um repertório em constante expansão, classificado por seus perfis discretos de citocinas e frequentemente pela expressão de fatores de transcrição prototípicos e/ou moléculas de superfície celular. Dois subconjuntos de células T CD4+ emergentes relativamente novos e importantes são as células Th17, caracterizadas pela produção da família de citocinas IL 17, e as células T reguladoras (Tregs), caracterizadas pela expressão superficial de CD25 e do fator de transcrição FoxP3. Pouco se sabe sobre o papel desses dois subconjuntos na tuberculose latente. O mecanismo pelo qual o Mtb subverte as respostas imunes para estabelecer infecção crônica e latente também não é bem compreendido. Recentemente, vários fatores reguladores, incluindo Tregs, IL 10, TGF-beta, CTLA 4 e PD 1, foram implicados no estabelecimento de infecções virais, bacterianas e parasitárias crônicas.

O papel das células T, B e NK na evolução da resposta imune após a terapia na infecção por Mycobacterium tuberculosis deve ser elucidado. O desenvolvimento de respostas imunes celulares em pacientes infectados com TB após a quimioterapia para delinear os braços celulares da imunidade em resposta a antígenos de TB brutos e definidos em pacientes tratados precisa ser estudado.