Latencja w gruźlicy płuc

Chociaż Mycobacterium tuberculosis (Mtb) zakaża około 2 miliardy ludzi na całym świecie, 90% osób zakażonych Mtb jest w stanie oprzeć się rozwojowi jawnej choroby (czynnej gruźlicy) i przejawia jedynie utajoną infekcję. Utajona gruźlica (TB) jest definiowana jako trwała obecność żywych Mtb w zakażonym gospodarzu bez powodowania choroby. Charakteryzuje się odpowiedzią nadwrażliwości typu opóźnionego na oczyszczoną pochodną białka (PPD), w której pośredniczą limfocyty T swoiste dla prątków. Podczas latencji Mtb jest zawarta w zlokalizowanych ziarniniakach, w których mykobakterie rezydują w makrofagach i w których wzrost i replikacja wydają się być ograniczone. W utrzymywaniu się zmiany ziarniniakowej pośredniczą limfocyty T CD4+ i CD8+. W oparciu o modele mysie, odporność na Mtb wymaga odpowiedzi Th1 i (w mniejszym stopniu) odpowiedzi Th17. Zatem IL 12, IFN gamma i TNF alfa (oraz IL 17 i IL 23) odgrywają ważną rolę w indukowaniu i utrzymywaniu ochronnych odpowiedzi immunologicznych przeciw gruźlicy. Chociaż limfocyty T CD4+ typu Th1 mają kluczowe znaczenie dla odporności ochronnej, istnieją dowody na to, że limfocyty T CD8+, jak również niekonwencjonalne limfocyty T (limfocyty T gamma-delta i limfocyty T ograniczone do CD1) przyczyniają się do optymalnej ochrony w podatnych modelach zwierzęcych. Oprócz wytwarzania cytokin, które aktywują makrofagi i inicjują powstawanie ziarniniaków, limfocyty T mają również bezpośrednie działanie prątkobójcze poprzez wspólne działanie perforyn i granulizyn.

Różnicowanie komórek T w linie Th1 i Th2 w oparciu o ich profil cytokin i ekspresję czynnika transkrypcyjnego posłużyło jako podstawa naszego zrozumienia patogenezy różnych chorób zakaźnych i alergicznych. Wraz z pojawieniem się nowszych technik różnicowanie komórek T rozszerzyło się na kilka podzbiorów, w tym między innymi Treg, komórki Th17 i wielofunkcyjne komórki T. Komórki Th1 są absolutnie niezbędne dla odporności na gruźlicę zarówno u myszy, jak iu ludzi. Niedobory szlaku IL 12 IFN gamma Stat1 prowadzą do rozsianego zakażenia mykobakteryjnego u ludzi i zniesienia oporności u myszy. Ponadto, TNF alfa, inna cytokina Th1, ma prawie takie samo znaczenie, jak leczenie lekami biologicznymi (np.

Utajona gruźlica może utrzymywać się przez całe życie osobnika, chyba że równowaga immunologiczna między gospodarzem a patogenem zostanie zaburzona, co spowoduje reaktywację Mtb i aktywną chorobę. Gospodarz i czynniki środowiskowe związane z upośledzeniem zdolności do powstrzymania utajonej infekcji to współzakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności, niedożywienie, starzenie się, stres, cukrzyca typu 2, stosowanie środków immunosupresyjnych i inne czynniki genetyczne. Uważa się, że po stronie patogenu opóźnienie odzwierciedla przejście od replikujących się do niereplikujących uśpionych prątków, przy czym na to przejście mają wpływ różne czynniki, w tym brak tlenu i tlenek azotu. Wykorzystanie modeli latencji in vitro i in vivo w połączeniu z profilowaniem transkryptomu całego genomu doprowadziło do identyfikacji genów Mtb silnie eksprymowanych podczas latencji, zwanych genami dosR lub devR (spoczynek); jednak każdy z czynników związanych z gospodarzem i patogenem kontrolujących oporność i/lub podatność na gruźlicę czeka na pełne wyjaśnienie.

Podzbiory limfocytów T CD4+ stanowią stale rozszerzający się repertuar, klasyfikowany na podstawie odrębnych profili cytokin i często na podstawie ekspresji prototypowych czynników transkrypcyjnych i/lub cząsteczek powierzchniowych komórki. Dwa stosunkowo nowo pojawiające się ważne podzbiory komórek T CD4+ to komórki Th17, charakteryzujące się produkcją cytokin z rodziny IL 17, oraz limfocyty T regulatorowe (Treg), charakteryzujące się powierzchniową ekspresją CD25 i czynnika transkrypcyjnego FoxP3. Niewiele wiadomo na temat roli tych dwóch podzbiorów w utajonej gruźlicy. Mechanizm, za pomocą którego Mtb osłabia odpowiedzi immunologiczne w celu ustanowienia przewlekłej, utajonej infekcji, również nie jest dobrze poznany. Ostatnio wiele czynników regulacyjnych, w tym Treg, IL 10, TGF-beta, CTLA 4 i PD 1, zostało zaangażowanych w powstawanie przewlekłych infekcji wirusowych, bakteryjnych i pasożytniczych.

Rola komórek T, B i NK w ewolucji odpowiedzi immunologicznej po leczeniu zakażenia Mycobacterium tuberculosis wymaga wyjaśnienia. Należy zbadać rozwój komórkowych odpowiedzi immunologicznych u pacjentów zakażonych gruźlicą po chemioterapii w celu określenia komórkowych ramion odporności w odpowiedzi na surowe i określone antygeny gruźlicy u leczonych pacjentów.