Vorinostat a isotretinoin v léčbě pacientů s vysoce rizikovým refrakterním nebo rekurentním neuroblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být ve věku =< 21 let, když jsou registrováni ve studii pro úrovně dávek -1 až 5 a expanzní kohortu 1; pacienti ve věku 22–30 let v době registrace studie jsou způsobilí pro rozšiřující kohortu 2
• Pacienti musí mít diagnózu neuroblastomu buď histologickým ověřením neuroblastomu a/nebo průkazem nádorových buněk v kostní dřeni se zvýšenými katecholaminy v moči
• Pacienti musí mít vysoce rizikový neuroblastom

• Pacienti musí mít alespoň JEDEN z následujících:

  • Recidivující/progresivní onemocnění kdykoli; biopsie není nutná, i když je částečná odpověď na intervenující léčbu
  • Refrakterní onemocnění (tj. méně než částečná odpověď na léčbu první linie, včetně minimálně 4 cyklů chemoterapie); není vyžadována žádná biopsie k doložení způsobilosti
  • Přetrvávající onemocnění po alespoň částečné odpovědi na frontline terapii (tj. pacient měl alespoň částečnou odpověď na léčbu v první linii, ale stále má reziduální onemocnění pomocí metajodbenzylguanidinového [MIBG] skenování, počítačové tomografie [CT]/magentické rezonance [MRI] nebo aspirátů/biopsií kostní dřeně); pacienti v této kategorii jsou POVINNI mít histologické potvrzení životaschopného neuroblastomu z alespoň jednoho reziduálního místa; nádor pozorovaný při běžné morfologii kostní dřeně je dostatečný; Samotná imunocytologie kostní dřeně není pro způsobilost dostatečná

• Pacienti musí mít alespoň JEDNO z následujících míst onemocnění (kromě pacientů zařazených do expanzní kohorty):

  • Měřitelný nádor na MRI nebo CT skenech nebo RTG; měřitelný je definován >= 20 mm v jednom rozměru; pro spirální CT definované jako >= 10 mm v jednom rozměru; u pacientů s přetrvávajícím onemocněním musí biopsie místa pozorovaného na CT/MRI prokázat životaschopný neuroblastom; pokud byla léze ozařována, musí být biopsie provedena >= 4 týdny po dokončení ozařování
  • MIBG sken s pozitivním vychytáváním minimálně na jednom místě; u pacientů s přetrvávajícím onemocněním musí biopsie MIBG pozitivního místa prokázat životaschopný neuroblastom; pokud byla léze ozařována, musí být biopsie provedena >= 4 týdny po dokončení ozařování
  • Kostní dřeň s nádorovými buňkami pozorovanými při rutinní morfologii (ne pouze barvením neuronově specifickou enolázou [NSE]) jednoho vzorku kostní dřeně z bilaterálního aspirátu a/nebo biopsie
• Pacienti zařazení do expanzní kohorty 1 nebo 2, kteří měli předchozí relaps, jsou způsobilí bez měřitelných nebo hodnotitelných lokalizací nádoru (tj. s druhou kompletní odpovědí)
• Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 6 týdnů a Lanskyho (=< 16 let) nebo Karnofského (> 16 let) skóre alespoň 50
• Pacienti se musí před zařazením do studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie
• musí dostat poslední dávku myelosupresivní chemoterapie nejméně 3 týdny před zahájením léčby vorinostatem; to zahrnuje cytotoxické látky podávané v nízkodávkovém metronomickém režimu
• Musí dostat poslední dávku biologického (antineoplastického činidla) (včetně retinoidů) alespoň 7 dní před zahájením léčby vorinostatem
• Musí dostat poslední dávku monoklonálních protilátek alespoň 7 dní nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší, před zahájením léčby vorinostatem
• Pacienti nesmí být ozařováni (malý port) minimálně dva týdny před zahájením léčby vorinostatem; u pacientů s pouze jedním místem měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění nesmí být toto místo ozařováno, pokud toto místo neprokázalo jasnou progresi po ozáření
• Minimálně 12 týdnů před zahájením léčby vorinostatem je vyžadováno po předchozí radioterapii velkého pole (tj. ozařování celého těla, kraniospinální, celé břicho, celé plíce, > 50 % prostoru dřeně), jinak musí uplynout minimálně 6 týdnů, pokud jsou jiné podstatné záření kostní dřeně (BM).
• Pacienti jsou způsobilí 6 týdnů po datu infuze autologních kmenových buněk po myeloablativní léčbě (načasované od zahájení vorinostatu); pacienti jsou způsobilí 6 týdnů po datu alogenní transplantace kmenových buněk, pokud nemají známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli; pacienti, kteří dostávají infuzi autologních kmenových buněk na podporu nemyeloablativní terapie, jsou způsobilí kdykoli, pokud splňují kritéria hematologické a jiné orgánové funkce pro způsobilost
• Po terapii 131I-MIBG (načasováno od zahájení vorinostatu) musí uplynout minimálně 6 týdnů.
• Všechny cytokiny nebo hematopoetické růstové faktory musí být vysazeny minimálně 7 dní před zařazením do tohoto protokolu
• Pacienti nesmí v době vstupu do studie nebo během studie dostávat žádná jiná protirakovinná činidla nebo radioterapii
• Pacienti nesmí během 30 dnů od vstupu do studie nebo v průběhu studie dostávat jiné hodnocené léky (spadající pod jiný testovaný nový lék [IND]).
• Vzhledem k tomu, že kyselina valproová má inhibiční aktivitu na histondeacetylázu (HDAC), pacienti nesměli dostat kyselinu valproovou do 30 dnů od vstupu do studie
• U dospělých užívajících vorinostat bylo vzácně pozorováno prodloužení korigovaného QT (QTc) intervalu; pacienti nesmí dostávat azolovou antifungální terapii v době vstupu do studie nebo během protokolární terapie; Je třeba se vyhnout dalším látkám, o nichž je známo, že prodlužují QTc interval, pokud nejsou dostupné alternativní terapeutické léky
• Pacienti nesmí být v době vstupu do studie nebo během protokolární terapie léčeni pentamidinem pro profylaxi pneumonie způsobené Pneumocystis (PCP).
• Žádné hematopoetické růstové faktory do 7 dnů od zařazení do tohoto protokolu
• Pacienti nesmí dostávat enzymy indukující antikonvulzivní léčbu
• Hemoglobin >= 8 g/dl (transfuze povolena)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 750/ul u pacientů bez metastáz do dřeně při zařazení do studie; ANC >= 500/ul pro pacienty s metastázami do dřeně při zařazení do studie
• Počet krevních destiček >= 50 000/ul, nezávislý na transfuzi (bez transfuze krevních destiček do 1 týdne)
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii, pokud splňují kritéria hematologické funkce; u pacientů s onemocněním kostní dřeně nelze hodnotit hematologickou toxicitu; pokud se hematologická toxicita omezující dávku objeví u dvou pacientů, pak všichni další zařazení pacienti musí být hodnotitelní z hlediska hematologické toxicity, proto pacienti s metastázami do dřeně nebudou způsobilí

• Sérový kreatinin na základě věku takto:

  • 0,8 mg/dl (=< 5 let věku)
  • 1,0 mg/dl (> 5 a =< 10 let věku)
  • 1,2 mg/dl (> 10 a =< 15 let)
  • 1,5 mg/dl (> 15 let věku)
• Pacient musí podstoupit analýzu moči s ne více než 1+ hematurií a/nebo ne více než 1+ proteinurií
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) a sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST}) < 3 x horní hranice normy (všimněte si, že pro ALT je horní hranice normy pro všechna místa je definováno jako 45 U/L)
• Alkalická fosfatáza =< 2,5násobek horní hranice normálu
• Normální ejekční frakce (>= 55 %) dokumentovaná buď echokardiogramem nebo hodnocením radionuklidového multigated skenování (MUGA) NEBO normální frakční zkrácení (>= 27 %) dokumentované echokardiogramem
• Korigovaný interval QT (QTc) =< 450 msec
• Sérové ​​triglyceridy = < 300 mg/dl
• Sérový vápník < stupeň 2
• Všechny postmenarchální ženy musí mít negativní beta-lidský choriový gonadotropin (HCG); muži a ženy v reprodukčním věku a ve fertilním věku musí po dobu své účasti používat účinnou antikoncepci
• Pacienti s jinými přetrvávajícími vážnými zdravotními problémy musí být před registrací schváleni vedoucím studie
• Pacient a/nebo rodič musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• těhotenství, kojení nebo neochota používat účinnou antikoncepci během studie; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti
• Pacienti s onemocněním jakéhokoli hlavního orgánového systému, které by ohrozilo jejich schopnost vydržet terapii
• Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí; pacienti na prodloužené antimykotické léčbě jsou stále vhodní, pokud jsou kultivační a biopsie negativní při podezření na radiografické léze a splňují další kritéria orgánové funkce
• Pacienti, kteří dostávají enzymy indukující antikonvulziva, pentamidin nebo azolovou antimykotiku
• Předchozí léčba vorinostatem v kombinaci s cisRA není povolena; předchozí léčba buď vorinostatem nebo cis-retinovou kyselinou samostatně nebo v kombinaci s alternativními přípravky je povolena
• Pacienti s alergií na paraben nemohou užívat přípravky cisRA obsahující tuto sloučeninu (tj. Accutane, Sotret), ale jsou způsobilí, pokud mohou užívat alternativní přípravek bez parabenu