Вориностат и изотретиноин в лечении пациентов с рефрактерной или рецидивирующей нейробластомой высокого риска

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть =< 21 года при регистрации в исследовании для уровней доз от -1 до 5 и расширенной когорты 1; пациенты в возрасте 22–30 лет на момент регистрации в исследовании имеют право на участие в расширенной когорте 2.
• Пациенты должны иметь диагноз нейробластомы либо путем гистологической проверки нейробластомы и/или выявления опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием катехоламинов в моче.
• Пациенты должны иметь нейробластому высокого риска

• Пациенты должны иметь хотя бы ОДИН из следующих признаков:

  • Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание в любое время; биопсия не требуется, даже если частичный ответ на промежуточную терапию
  • Рефрактерное заболевание (т.е. менее чем частичный ответ на передовую терапию, включая минимум 4 цикла химиотерапии); биопсия не требуется для документального подтверждения соответствия
  • Персистирующее заболевание после хотя бы частичного ответа на передовую терапию (т. у пациента был по крайней мере частичный ответ на передовую терапию, но все еще сохраняется остаточное заболевание по данным сканирования с метайодобензилгуанидином [MIBG], компьютерной томографии [CT]/магнитно-резонансной томографии [MRI] или аспирации/биопсии костного мозга); у пациентов этой категории ТРЕБУЕТСЯ гистологическое подтверждение жизнеспособной нейробластомы по крайней мере в одном остаточном участке; опухоль, видимая при обычной морфологии костного мозга, достаточна; Одной только иммуноцитологии костного мозга недостаточно для включения в исследование.

• Пациенты должны иметь как минимум ОДНУ из следующих локализаций заболевания (за исключением пациентов, включенных в расширенную когорту):

  • Измеряемая опухоль на МРТ или КТ или рентгене; измеримый определяется >= 20 мм в одном измерении; для спиральной компьютерной томографии, определяемой как >= 10 мм в одном измерении; для пациентов с персистирующим заболеванием биопсия участка, видимого на КТ / МРТ, должна демонстрировать жизнеспособную нейробластому; если поражение было облучено, то биопсию необходимо провести >= 4 недель после завершения облучения
  • сканирование MIBG с положительным поглощением как минимум на одном сайте; для пациентов с персистирующим заболеванием биопсия положительного участка MIBG должна демонстрировать жизнеспособную нейробластому; если поражение было облучено, то биопсию необходимо провести >= 4 недель после завершения облучения
  • Костный мозг с опухолевыми клетками, видимыми при обычной морфологии (не только окрашиванием нейрон-специфической енолазой [NSE]) одного образца костного мозга двустороннего аспирата и/или биопсии
• Пациенты, включенные в когорты расширения 1 или 2, у которых ранее был рецидив, имеют право на отсутствие измеримых или оцениваемых участков опухоли (т.е. во втором полном ответе).
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 недель и шкалу Лански (=< 16 лет) или Карновского (> 16 лет) не менее 50.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в исследование.
• Должен получить последнюю дозу миелосупрессивной химиотерапии по крайней мере за 3 недели до начала вориностата; это включает цитотоксические агенты, назначаемые по метрономному режиму с низкими дозами.
• Должен быть получена последняя доза биологического препарата (противоопухолевого агента) (включая ретиноиды) не менее чем за 7 дней до начала приема вориностата.
• Должен быть получена последняя доза моноклональных антител не менее чем за 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до начала приема вориностата.
• Пациенты не должны получать лучевую терапию (малый порт) как минимум за две недели до начала применения вориностата; для пациентов только с одним очагом заболевания, поддающимся измерению или оценке, лучевая терапия не должна проводиться на этот участок, если только этот участок не продемонстрировал явное прогрессирование после облучения
• Минимум за 12 недель до начала применения вориностата требуется после предшествующей лучевой терапии с большим полем облучения (т. значительное облучение костного мозга (BM)
• Пациенты имеют право на участие через 6 недель после даты инфузии аутологичных стволовых клеток после миелоаблативной терапии (время от начала вориностата); пациенты имеют право на участие через 6 недель после даты аллогенной трансплантации стволовых клеток, если нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина»; пациенты, получающие инфузию аутологичных стволовых клеток для поддержки немиелоаблативной терапии, имеют право на участие в любое время, если они соответствуют гематологическим и другим критериям функции органов для включения
• После терапии 131I-MIBG должно пройти не менее 6 недель (с момента начала приема вориностата).
• Все цитокины или гемопоэтические факторы роста должны быть прекращены как минимум за 7 дней до включения в этот протокол.
• Пациенты не должны получать какие-либо другие противораковые препараты или лучевую терапию на момент включения в исследование или во время исследования.
• Пациенты не должны получать другие исследуемые препараты (покрываемые другим новым исследуемым препаратом [IND]) в течение 30 дней после включения в исследование или во время исследования.
• Поскольку вальпроевая кислота обладает ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (ГДАЦ), пациенты не должны были получать вальпроевую кислоту в течение 30 дней после включения в исследование.
• Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) редко наблюдалось у взрослых, получавших вориностат; пациенты не должны получать противогрибковую терапию азолами на момент включения в исследование или во время терапии по протоколу; следует избегать применения дополнительных агентов, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, за исключением случаев, когда альтернативные терапевтические препараты недоступны.
• Пациенты не должны получать пентамидиновую терапию для профилактики пневмоцистной пневмонии (PCP) во время включения в исследование или во время терапии по протоколу.
• Отсутствие гемопоэтических факторов роста в течение 7 дней после включения в этот протокол
• Пациенты не должны получать фермент-индуцирующую противосудорожную терапию.
• Гемоглобин >= 8 г/дл (разрешено переливание)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 750/мкл для пациентов без метастазов в костный мозг на момент включения в исследование; ANC >= 500/мкл для пациентов с метастазами в костный мозг при включении в исследование
• Количество тромбоцитов >= 50 000/мкл, не зависит от переливания крови (отсутствие переливаний тромбоцитов в течение 1 недели)
• Пациенты с известным метастатическим поражением костного мозга будут иметь право на участие в исследовании, если они соответствуют критериям гематологической функции; у пациентов с заболеванием костного мозга оценка гематологической токсичности невозможна; если гематологическая токсичность, ограничивающая дозу, возникает у двух пациентов, то все последующие пациенты, включенные в исследование, должны пройти оценку гематологической токсичности, поэтому пациенты с метастазами в костный мозг не будут включены в исследование.

• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста выглядит следующим образом:

  • 0,8 мг/дл (=< 5 лет)
  • 1,0 мг/дл (> 5 и = < 10 лет)
  • 1,2 мг/дл (> 10 и = < 15 лет)
  • 1,5 мг/дл (старше 15 лет)
• У пациента должен быть анализ мочи с гематурией не более 1+ и/или протеинурией не более 1+.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница возрастной нормы
• Уровень глутаматпируваттрансаминазы в сыворотке (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) и глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы в сыворотке (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST}) < 3 x верхний предел нормы (обратите внимание, что для ALT верхний предел нормы для всех участков определяется как 45 ЕД/л)
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 раза выше верхней границы нормы
• Нормальная фракция выброса (>= 55%), подтвержденная либо эхокардиограммой, либо оценкой радионуклидного многоканального сканирования (MUGA), ИЛИ нормальное фракционное укорочение (>= 27%), подтвержденное эхокардиограммой
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 450 мс
• Триглицерид сыворотки = < 300 мг/дл
• Сывороточный кальций < степени 2
• Все женщины после менархе должны иметь отрицательный бета-человеческий хорионический гонадотропин (ХГЧ); мужчины и женщины репродуктивного возраста и детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции на время своего участия
• Пациенты с другими текущими серьезными медицинскими проблемами должны быть одобрены исследовательским центром до регистрации.
• Пациент и/или родитель должны иметь возможность понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Беременность, кормление грудью или нежелание использовать эффективные методы контрацепции во время исследования; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.
• Пациенты с заболеванием любой крупной системы органов, которое ставит под угрозу их способность выдерживать терапию.
• Пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией; пациенты, проходящие длительную противогрибковую терапию, по-прежнему имеют право на участие, если они имеют отрицательный результат посева и биопсии при подозрении на рентгенологические поражения и соответствуют другим критериям функции органов.
• Пациенты, получающие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, пентамидиновую или азольную противогрибковую терапию.
• Предварительное лечение вориностатом в сочетании с цисРА не допускается; допускается предшествующая терапия либо вориностатом, либо цис-ретиноевой кислотой в виде монопрепарата или в сочетании с альтернативными агентами
• Пациенты с аллергией на парабены не могут принимать препараты цисРА, содержащие это соединение (т. е. Аккутан, Сотрет), но имеют право, если они могут принимать альтернативный препарат без парабенов.