Vorinostat und Isotretinoin bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem Hochrisiko-Neuroblastom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen < 21 Jahre alt sein, wenn sie für die Dosisstufen -1 bis 5 und Erweiterungskohorte 1 in die Studie aufgenommen werden; Patienten im Alter von 22 bis 30 Jahren zum Zeitpunkt der Studienregistrierung sind für die Erweiterungskohorte 2 geeignet
• Patienten müssen eine Neuroblastom-Diagnose haben, entweder durch histologischen Nachweis des Neuroblastoms und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin
• Die Patienten müssen ein Hochrisiko-Neuroblastom haben

• Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Eigenschaften haben:

  • Rezidivierende/fortschreitende Erkrankung zu jeder Zeit; keine Biopsie erforderlich, selbst bei partiellem Ansprechen auf die intervenierende Therapie
  • Refraktäre Erkrankung (d. h. weniger als teilweises Ansprechen auf eine Erstlinientherapie, einschließlich mindestens 4 Zyklen Chemotherapie); Es ist keine Biopsie erforderlich, um die Eignung zu dokumentieren
  • Anhaltende Erkrankung nach zumindest teilweisem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (d. h. der Patient hat zumindest teilweise auf die Erstlinientherapie angesprochen, hat aber immer noch eine Resterkrankung durch Metaiodobenzylguanidin [MIBG]-Scan, Computertomographie [CT]/Magnetresonanztomographie [MRT] oder Knochenmarksaspirate/-biopsien); Patienten in dieser Kategorie MÜSSEN eine histologische Bestätigung eines lebensfähigen Neuroblastoms von mindestens einer Reststelle haben; Tumor, der bei der routinemäßigen Knochenmarkmorphologie gesehen wird, ist ausreichend; Knochenmark-Immunzytologie allein reicht für die Eignung nicht aus

• Die Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Krankheitsherde haben (mit Ausnahme der Patienten, die in die Erweiterungskohorte aufgenommen wurden):

  • Messbarer Tumor auf MRT- oder CT-Scans oder Röntgen; messbar ist definiert >= 20 mm in einer Dimension; für Spiral-CT definiert als >= 10 mm in einer Dimension; bei Patienten mit persistierender Erkrankung muss eine Biopsie der im CT/MRT sichtbaren Stelle ein lebensfähiges Neuroblastom nachgewiesen haben; Wenn die Läsion bestrahlt wurde, muss die Biopsie >= 4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung durchgeführt werden
  • MIBG-Scan mit positiver Aufnahme an mindestens einer Stelle; bei Patienten mit persistierender Erkrankung muss eine Biopsie einer MIBG-positiven Stelle ein lebensfähiges Neuroblastom aufweisen; Wenn die Läsion bestrahlt wurde, muss die Biopsie >= 4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung durchgeführt werden
  • Knochenmark mit Tumorzellen, die in der routinemäßigen Morphologie (nicht nur durch neuronenspezifische Enolase [NSE]-Färbung) einer Knochenmarkprobe eines bilateralen Aspirats und/oder einer Biopsie zu sehen sind
• Patienten, die in die Expansionskohorten 1 oder 2 aufgenommen wurden und einen früheren Rückfall hatten, sind teilnahmeberechtigt ohne messbare oder auswertbare Tumorstellen (d. h. in zweiter vollständiger Remission).
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 6 Wochen und einen Lansky- (= < 16 Jahre) oder Karnofsky-Score (> 16 Jahre) von mindestens 50 haben
• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in die Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben
• Muss die letzte Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie mindestens 3 Wochen vor Beginn der Vorinostat-Behandlung erhalten haben; dies schließt zytotoxische Mittel ein, die nach einem Metronom-Schema mit niedriger Dosis verabreicht werden
• Muss die letzte Dosis eines biologischen (antineoplastischen Mittels) (einschließlich Retinoide) mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Vorinostat erhalten haben
• Muss die letzte Dosis monoklonaler Antikörper mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Beginn der Vorinostat-Behandlung erhalten haben
• Die Patienten dürfen mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Vorinostat keine Bestrahlung (kleiner Port) erhalten haben; Bei Patienten mit nur einer Stelle mit messbarer oder auswertbarer Erkrankung darf diese Stelle nicht bestrahlt worden sein, es sei denn, diese Stelle hat nach der Bestrahlung eine deutliche Progression gezeigt
• Nach vorheriger Großfeld-Strahlentherapie (d. h. Ganzkörperbestrahlung, kraniospinal, ganzer Bauch, Gesamtlunge, > 50 % Markraum) sind mindestens 12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Vorinostat erforderlich, andernfalls müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, falls andere erhebliche Bestrahlung des Knochenmarks (BM).
• Patienten sind 6 Wochen nach dem Datum der Infusion autologer Stammzellen im Anschluss an eine myeloablative Therapie (zeitlich ab Beginn der Behandlung mit Vorinostat) förderfähig; Patienten sind 6 Wochen nach dem Datum der allogenen Stammzelltransplantation förderfähig, wenn kein Nachweis einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion vorliegt; Patienten, die eine autologe Stammzellinfusion zur Unterstützung einer nicht-myeloablativen Therapie erhalten, sind jederzeit förderfähig, solange sie die hämatologischen und anderen Organfunktionskriterien für die Förderfähigkeit erfüllen
• Nach der 131I-MIBG-Therapie müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein (Zeitpunkt ab Beginn der Behandlung mit Vorinostat)
• Alle Zytokine oder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren müssen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme in dieses Protokoll abgesetzt werden
• Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder während der Studie keine anderen Antikrebsmittel oder Strahlentherapie erhalten
• Die Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt oder während der Studie keine anderen Prüfmedikamente (die unter ein anderes Prüfpräparat [IND] fallen) erhalten
• Da Valproinsäure eine Histondeacetylase (HDAC)-hemmende Wirkung hat, dürfen die Patienten innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt keine Valproinsäure erhalten haben
• Eine Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls wurde bei Erwachsenen, die Vorinostat erhielten, selten beobachtet; Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder während der Protokolltherapie keine Azol-Antimykotikatherapie erhalten; Zusätzliche Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, sollten vermieden werden, es sei denn, es stehen keine therapeutischen Alternativmedikamente zur Verfügung
• Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder während der Protokolltherapie keine Pentamidin-Therapie zur Pneumocystis-Pneumonie (PCP)-Prophylaxe erhalten
• Keine hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen nach der Aufnahme in dieses Protokoll
• Die Patienten dürfen keine enzyminduzierende antikonvulsive Therapie erhalten
• Hämoglobin >= 8 g/dL (Transfusion erlaubt)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/uL für Patienten ohne Knochenmarkmetastasen bei Studieneinschluss; ANC >= 500/uL für Patienten mit Knochenmarkmetastasen bei Studieneinschluss
• Thrombozytenzahl >= 50.000/ul, transfusionsunabhängig (keine Thrombozytentransfusionen innerhalb 1 Woche)
• Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung sind für die Studie geeignet, solange sie die hämatologischen Funktionskriterien erfüllen; Patienten mit Erkrankungen des Knochenmarks sind hinsichtlich hämatologischer Toxizität nicht auswertbar; Wenn bei zwei Patienten eine dosislimitierende hämatologische Toxizität auftritt, müssen alle nachfolgenden aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität auswertbar sein, daher sind Patienten mit Knochenmarkmetastasen nicht geeignet

• Serumkreatinin basierend auf dem Alter wie folgt:

  • 0,8 mg/dL (= < 5 Jahre alt)
  • 1,0 mg/dL (> 5 und = < 10 Jahre)
  • 1,2 mg/dL (> 10 und = < 15 Jahre)
  • 1,5 mg/dL (> 15 Jahre)
• Der Patient muss eine Urinanalyse mit nicht mehr als 1+ Hämaturie und/oder nicht mehr als 1+ Proteinurie haben
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Altersnormalwerts
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) und Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST}) < 3 x Obergrenze des Normalwerts (beachten Sie, dass für ALT die Obergrenze des Normalwerts für alle Stellen gilt ist definiert als 45 U/L)
• Alkalische Phosphatase = < 2,5-fache Obergrenze des Normalwertes
• Normale Ejektionsfraktion (>= 55 %), dokumentiert entweder durch Echokardiogramm oder Radionuclid Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA)-Evaluierung ODER normale fraktionelle Verkürzung (>= 27 %), dokumentiert durch Echokardiogramm
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall = < 450 ms
• Serumtriglycerid = < 300 mg/dL
• Serumkalzium < Grad 2
• Alle Frauen nach der Menarche müssen ein negatives Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG) haben; Männer und Frauen im gebärfähigen Alter und im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer ihrer Teilnahme eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
• Patienten mit anderen anhaltenden schwerwiegenden medizinischen Problemen müssen vor der Registrierung vom Studienleiter genehmigt werden
• Patient und/oder Elternteil müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft, Stillzeit oder Unwilligkeit, während der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen
• Patienten mit Erkrankungen eines wichtigen Organsystems, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würden, einer Therapie standzuhalten
• Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion; Patienten unter längerer antimykotischer Therapie sind weiterhin geeignet, wenn sie bei Verdacht auf radiologische Läsionen in Kultur und Biopsie negativ sind und andere Organfunktionskriterien erfüllen
• Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva, Pentamidin oder Azol-Antimykotika erhalten
• Eine vorherige Behandlung mit Vorinostat in Kombination mit cisRA ist nicht erlaubt; eine vorangegangene Therapie mit entweder Vorinostat oder cis-Retinsäure als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit alternativen Wirkstoffen ist erlaubt
• Patienten mit einer Parabenallergie können keine cisRA-Präparate einnehmen, die diese Verbindung enthalten (z. B. Accutane, Sotret), sind jedoch berechtigt, wenn sie ein alternatives Präparat ohne Paraben einnehmen können