Vorinostaatti ja isotretinoiini hoidettaessa potilaita, joilla on korkean riskin refraktaarinen tai uusiutuva neuroblastooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on oltava =< 21-vuotiaita rekisteröityessään tutkimukseen annostasoille -1-5 ja laajennuskohortille 1; potilaat, jotka ovat tutkimukseen ilmoittautumishetkellä 22–30-vuotiaita, ovat oikeutettuja laajennuskohorttiin 2
• Potilailla on oltava neuroblastoomadiagnoosi joko neuroblastooman histologisen varmuuden perusteella ja/tai kasvainsolujen osoittamisen perusteella luuytimessä, jossa on lisääntynyt virtsan katekoliamiinit
• Potilailla on oltava korkean riskin neuroblastooma

• Potilailla on oltava vähintään YKSI seuraavista:

  • Toistuva/progressiivinen sairaus milloin tahansa; biopsiaa ei tarvita, vaikka se olisikin osittainen vaste välihoitoon
  • Refractory sairaus (eli vähemmän kuin osittainen vaste etulinjan hoitoon, mukaan lukien vähintään 4 kemoterapiasykliä); kelpoisuuden todistamiseksi ei vaadita biopsiaa
  • Jatkuva sairaus vähintään osittaisen vasteen jälkeen etulinjan hoitoon (esim. potilaalla on ollut ainakin osittainen vaste etulinjan hoitoon, mutta hänellä on edelleen jäännössairaus metaiodobentsyyliguanidiini- [MIBG]-skannauksella, tietokonetomografialla [CT]/magneettisella resonanssikuvauksella [MRI] tai luuytimen aspiraatioilla/biopsioilla); tähän luokkaan kuuluvilta potilailta TARVITAAN histologinen vahvistus elinkelpoisesta neuroblastoomasta vähintään yhdestä jäännöskohdasta; rutiininomaisessa luuytimen morfologiassa havaittu kasvain on riittävä; luuytimen immunosytologia ei yksin riitä kelpoisuuteen

• Potilailla on oltava vähintään YKSI seuraavista sairauspaikoista (pois lukien ne potilaat, jotka on lisätty laajennuskohorttiin):

  • Mitattavissa oleva kasvain MRI- tai CT-skannauksissa tai röntgenkuvassa; mitattava on määritelty >= 20 mm yhdessä ulottuvuudessa; spiraali-CT:lle määritelty >= 10 mm yhdessä ulottuvuudessa; potilailla, joilla on jatkuva sairaus, TT/MRI:ssä näytetyn paikan biopsian on täytynyt osoittaa elinkelpoinen neuroblastooma; jos vaurio on sädetetty, biopsia on tehtävä >= 4 viikkoa säteilytyksen päättymisen jälkeen
  • MIBG-skannaus, jossa positiivinen otto vähintään yhdessä paikassa; potilailla, joilla on jatkuva sairaus, MIBG-positiivisen kohdan biopsialla on oltava elinkelpoinen neuroblastooma; jos vaurio on sädetetty, biopsia on tehtävä >= 4 viikkoa säteilytyksen päättymisen jälkeen
  • Luuydin, jossa kasvainsoluja nähdään rutiininomaisessa morfologiassa (ei vain hermospesifisellä enolaasivärjäyksellä [NSE]) yhdestä luuydinnäytteestä kahdenvälisestä aspiraatiosta ja/tai biopsiasta
• Laajennuskohorttien 1 tai 2 potilaat, joilla on ollut aiemmin uusiutuminen, ovat kelvollisia ilman mitattavissa olevia tai arvioitavia kasvainkohtia (eli toisessa täydellisessä vasteessa)
• Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 6 viikkoa ja Lanskyn (=< 16 vuotta) tai Karnofskyn (> 16 vuotta) pistemäärän vähintään 50
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet aiempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• on täytynyt saada viimeinen annos myelosuppressiivista kemoterapiaa vähintään 3 viikkoa ennen vorinostaatin aloittamista; tämä sisältää sytotoksiset aineet, jotka annetaan pieniannoksisella metronomisella hoito-ohjelmalla
• Hänen on täytynyt saada viimeinen annos biologista (antineoplastista ainetta) (mukaan lukien retinoidit) vähintään 7 päivää ennen vorinostaatin aloittamista
• Sinun on täytynyt saada viimeinen annos monoklonaalisia vasta-aineita vähintään 7 päivää tai 3 puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen vorinostaatin aloittamista
• Potilaat eivät saa olla saaneet säteilyä (pieni portti) vähintään kahteen viikkoon ennen vorinostaatin aloittamista; potilaille, joilla on vain yksi mitattava tai arvioitava sairaus, tälle alueelle ei saa olla annettu säteilyä, ellei se ole osoittanut selkeää etenemistä säteilyn jälkeen
• Vähintään 12 viikkoa ennen vorinostaatin aloittamista vaaditaan aikaisemman laajakentän sädehoidon jälkeen (eli koko kehon säteilytys, kraniospinaalinen, koko vatsa, keuhkojen kokonaismäärä, > 50 % luuydintilasta), muuten vähintään 6 viikkoa on kulunut, jos muuta huomattavaa luuytimen (BM) säteilyä
• Potilaat ovat kelvollisia 6 viikon kuluttua myeloablatiivisen hoidon jälkeisestä autologisen kantasoluinfuusion päivämäärästä (ajastettu vorinostaatin aloittamisesta); potilaat ovat kelvollisia 6 viikon kuluttua allogeenisen kantasolusiirron päivämäärästä, jos heillä ei ole näyttöä aktiivisesta graft versus host -sairaudesta; potilaat, jotka saavat autologista kantasoluinfuusiota ei-myeloablatiivisen hoidon tukemiseksi, ovat kelpoisia milloin tahansa, kunhan he täyttävät kelpoisuusvaatimukset hematologisten ja muiden elinten toimintojen osalta
• Vähintään 6 viikkoa on kulunut 131I-MIBG-hoidon jälkeen (ajastettu vorinostaatin aloittamisesta)
• Kaikki sytokiinit tai hematopoieettiset kasvutekijät on lopetettava vähintään 7 päivää ennen tähän protokollaan ilmoittautumista
• Potilaat eivät saa saada muita syövän vastaisia ​​aineita tai sädehoitoa tutkimukseen saapuessaan tai tutkimuksen aikana
• Potilaat eivät saa saada muita tutkimuslääkkeitä (joita kattaa toinen tutkimus uusi lääke [IND]) 30 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta tai tutkimuksen aikana
• Koska valproiinihapolla on histonideasetylaasia (HDAC) estävää vaikutusta, potilaat eivät saa olla saaneet valproiinihappoa 30 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.
• Korjatun QT-ajan (QTc) pidentymistä on harvoin havaittu vorinostaattia saavilla aikuisilla; potilaat eivät saa saada antifungaalista atsolihoitoa tutkimukseen osallistuessaan tai protokollahoidon aikana; muita lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa, tulee välttää, ellei vaihtoehtoisia terapeuttisia lääkkeitä ole saatavilla
• Potilaat eivät saa saada pentamidiinihoitoa Pneumocystis-keuhkokuumeen (PCP) ennaltaehkäisyyn tutkimukseen saapuessaan tai protokollahoidon aikana
• Ei hematopoieettisia kasvutekijöitä 7 päivän kuluessa tähän protokollaan ilmoittautumisesta
• Potilaat eivät saa saada entsyymejä indusoivaa antikonvulsanttihoitoa
• Hemoglobiini >= 8 g/dl (siirto sallittu)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 750/uL potilailla, joilla ei ole luuytimen etäpesäkkeitä tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä; ANC >= 500/uL potilailla, joilla on luuytimen etäpesäkkeitä tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä
• Verihiutaleiden määrä >= 50 000/ul, verensiirrosta riippumaton (ei verihiutaleiden siirtoja 1 viikon sisällä)
• Potilaat, joilla on tunnettu luuytimen metastaattinen sairaus, ovat kelvollisia tutkimukseen, kunhan he täyttävät hematologiset toimintakriteerit; potilaita, joilla on luuydinsairaus, ei voida arvioida hematologisen toksisuuden suhteen; jos annosta rajoittavaa hematologista toksisuutta esiintyy kahdella potilaalla, kaikkien myöhempien mukaan otettujen potilaiden hematologinen toksisuus on arvioitava, joten potilaat, joilla on luuytimen etäpesäkkeitä, eivät ole tukikelpoisia

• Seerumin kreatiniini iän perusteella seuraavasti:

  • 0,8 mg/dl (=< 5 vuoden ikä)
  • 1,0 mg/dl (> 5 ja = < 10 vuoden ikä)
  • 1,2 mg/dl (> 10 ja = < 15-vuotiaat)
  • 1,5 mg/dl (> 15-vuotiaat)
• Potilaalla on oltava virtsaanalyysi, jolla on enintään 1+ hematuria ja/tai enintään 1+ proteinuria
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x iän normaalin yläraja
• Seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) (alaniiniaminotransferaasi [ALT]) ja seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi (SGOT) (aspartaattiaminotransferaasi [AST}) < 3 x normaalin yläraja (huomaa, että ALT:n osalta normaalin yläraja kaikille kohdille määritellään 45 U/L)
• Alkalinen fosfataasi = < 2,5 kertaa normaalin yläraja
• Normaali ejektiofraktio (>= 55 %) dokumentoituna joko kaikukuvauksella tai radionuklidien moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) TAI normaali fraktioiden lyheneminen (>= 27 %) dokumentoitu kaikukardiogrammilla
• Korjattu QT-aika (QTc) = < 450 ms
• Seerumin triglyseridi = < 300 mg/dl
• Seerumin kalsium < luokka 2
• Kaikilla postmenarkaalisilla naisilla on oltava negatiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HCG); hedelmällisessä iässä olevien ja hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä osallistumisensa ajan
• Potilaat, joilla on muita vakavia lääketieteellisiä ongelmia, on hyväksyttävä tutkimusjohtajalta ennen rekisteröintiä
• Potilaalla ja/tai vanhemmalla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaus, imetys tai haluttomuus käyttää tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana; hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia
• Potilaat, joilla on minkä tahansa tärkeän elinjärjestelmän sairaus, joka vaarantaisi heidän kykynsä kestää hoitoa
• Potilaat, joilla on aktiivinen tai hallitsematon infektio; potilaat, jotka saavat pitkäaikaista sienilääkehoitoa, ovat edelleen kelvollisia, jos he ovat viljely- ja biopsianegatiivisia epäillyissä röntgenleesioissa ja täyttävät muut elinten toimintakriteerit
• Potilaat, jotka saavat entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja, pentamidiini- tai atsolihoitoa
• Aikaisempi hoito vorinostaatilla yhdistettynä cisRA:han ei ole sallittua; aiempi hoito joko vorinostaatilla tai cis-retinoiinihapolla yksinään tai yhdistettynä vaihtoehtoisiin aineisiin on sallittu
• Potilaat, joilla on parabeeniallergia, eivät voi ottaa tätä yhdistettä sisältäviä cisRA-valmisteita (esim. Accutane, Sotret), mutta he voivat ottaa vaihtoehtoisen valmisteen ilman parabeenia.