Vorinostat et isotrétinoïne dans le traitement des patients atteints d'un neuroblastome réfractaire ou récurrent à haut risque

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés de =< 21 ans lorsqu'ils sont inscrits à l'étude pour les niveaux de dose -1 à 5 et la cohorte d'expansion 1 ; les patients âgés de 22 à 30 ans au moment de l'inscription à l'étude sont éligibles pour la cohorte d'expansion 2
• Les patients doivent avoir un diagnostic de neuroblastome soit par vérification histologique du neuroblastome et/ou mise en évidence de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec augmentation des catécholamines urinaires
• Les patients doivent avoir un neuroblastome à haut risque

• Les patients doivent avoir au moins UN des éléments suivants :

  • Maladie récurrente/évolutive à tout moment ; biopsie non requise, même en cas de réponse partielle au traitement intermédiaire
  • Maladie réfractaire (c'est-à-dire moins qu'une réponse partielle au traitement de première ligne, y compris un minimum de 4 cycles de chimiothérapie) ; aucune biopsie n'est requise pour documenter l'admissibilité
  • Maladie persistante après au moins une réponse partielle au traitement de première ligne (c.-à-d. le patient a eu au moins une réponse partielle au traitement de première intention, mais présente toujours une maladie résiduelle par scintigraphie à la métaiodobenzylguanidine [MIBG], tomodensitométrie [CT]/imagerie par résonance magnétique [IRM] ou aspirats/biopsies de moelle osseuse) ; les patients de cette catégorie doivent avoir une confirmation histologique d'un neuroblastome viable à partir d'au moins un site résiduel ; tumeur vue sur la morphologie de routine de la moelle osseuse est suffisante ; L'immunocytologie de la moelle osseuse seule n'est pas suffisante pour l'éligibilité

• Les patients doivent avoir au moins UN des sites de maladie suivants (à l'exclusion des patients inclus dans la cohorte d'expansion) :

  • Tumeur mesurable à l'IRM ou à la tomodensitométrie ou à la radiographie ; mesurable est défini >= 20 mm dans une dimension ; pour CT en spirale défini comme >= 10 mm dans une dimension ; pour les patients atteints d'une maladie persistante, une biopsie du site vue sur CT/IRM doit avoir démontré un neuroblastome viable ; si la lésion a été irradiée, une biopsie doit être effectuée >= 4 semaines après la fin de l'irradiation
  • Scan MIBG avec absorption positive sur au moins un site ; pour les patients atteints d'une maladie persistante, une biopsie d'un site positif à la MIBG doit avoir démontré un neuroblastome viable ; si la lésion a été irradiée, une biopsie doit être effectuée >= 4 semaines après la fin de l'irradiation
  • Moelle osseuse avec cellules tumorales observées sur la morphologie de routine (et non par coloration à l'énolase spécifique des neurones [NSE] uniquement) d'un échantillon de moelle osseuse d'une aspiration bilatérale et/ou d'une biopsie
• Les patients inscrits dans les cohortes d'expansion 1 ou 2 qui ont eu une rechute antérieure sont éligibles sans sites mesurables ou évaluables de tumeur (c'est-à-dire en deuxième réponse complète)
• Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 6 semaines et un score de Lansky (=< 16 ans) ou Karnofsky (> 16 ans) d'au moins 50
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant l'inscription à l'étude
• Doit avoir reçu la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive au moins 3 semaines avant le début du vorinostat ; cela inclut les agents cytotoxiques administrés selon un régime métronomique à faible dose
• Doit avoir reçu la dernière dose de produit biologique (agent antinéoplasique) (y compris les rétinoïdes) au moins 7 jours avant le début du vorinostat
• Doit avoir reçu la dernière dose d'anticorps monoclonaux au moins 7 jours ou 3 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le début du vorinostat
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie (petit orifice) pendant au moins deux semaines avant le début du vorinostat ; pour les patients présentant un seul site de maladie mesurable ou évaluable, la radiothérapie ne doit pas avoir été administrée à ce site à moins que ce site n'ait démontré une progression claire après la radiothérapie
• Un minimum de 12 semaines avant le début du vorinostat est nécessaire après une radiothérapie à grand champ (c'est-à-dire irradiation corporelle totale, craniospinale, abdomen entier, poumon total, espace médullaire > 50 %), sinon un minimum de 6 semaines doit s'être écoulé si d'autres rayonnement substantiel de la moelle osseuse (MO)
• Les patients sont éligibles 6 semaines après la date de la perfusion de cellules souches autologues après un traitement myéloablatif (chronométré à partir du début du vorinostat) ; les patients sont éligibles 6 semaines après la date de la greffe allogénique de cellules souches s'il n'y a pas de preuve de maladie active du greffon contre l'hôte ; les patients recevant une perfusion de cellules souches autologues pour soutenir un traitement non myéloablatif sont éligibles à tout moment tant qu'ils répondent aux critères d'éligibilité hématologiques et d'autres fonctions organiques
• Un minimum de 6 semaines doit s'être écoulé après le traitement par 131I-MIBG (chronométré à partir du début du vorinostat)
• Toutes les cytokines ou facteurs de croissance hématopoïétiques doivent être interrompus au moins 7 jours avant l'inscription à ce protocole
• Les patients ne doivent recevoir aucun autre agent anticancéreux ou radiothérapie au moment de l'entrée à l'étude ou pendant l'étude
• Les patients ne doivent pas recevoir d'autres médicaments expérimentaux (couverts par un autre nouveau médicament expérimental [IND]) dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude ou pendant l'étude
• Étant donné que l'acide valproïque a une activité inhibitrice de l'histone désacétylase (HDAC), les patients ne doivent pas avoir reçu d'acide valproïque dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude
• Un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) a rarement été observé chez les adultes recevant du vorinostat ; les patients ne doivent pas recevoir de traitement antifongique azolé au moment de l'entrée dans l'étude ou pendant le traitement du protocole ; les agents supplémentaires connus pour allonger l'intervalle QTc doivent être évités à moins que d'autres médicaments thérapeutiques ne soient pas disponibles
• Les patients ne doivent pas recevoir de traitement à la pentamidine pour la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis (PCP) au moment de l'entrée dans l'étude ou pendant le protocole de traitement
• Aucun facteur de croissance hématopoïétique dans les 7 jours suivant l'inscription à ce protocole
• Les patients ne doivent pas recevoir de traitement anticonvulsivant inducteur enzymatique
• Hémoglobine >= 8 g/dL (transfusion autorisée)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 750/uL pour les patients sans métastases médullaires lors de l'inscription à l'étude ; ANC > 500/uL pour les patients présentant des métastases médullaires lors de l'inscription à l'étude
• Numération plaquettaire >= 50 000/ul, indépendante de la transfusion (pas de transfusion de plaquettes en 1 semaine)
• Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude tant qu'ils répondent aux critères de fonction hématologique ; les patients atteints de maladie de la moelle ne sont pas évaluables pour la toxicité hématologique ; si une toxicité hématologique limitant la dose survient chez deux patients, tous les patients suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique, par conséquent les patients présentant des métastases médullaires ne seront pas éligibles

• Créatinine sérique en fonction de l'âge comme suit :

  • 0,8 mg/dL (=< 5 ans)
  • 1,0 mg/dL (> 5 et =< 10 ans)
  • 1,2 mg/dL (> 10 et =< 15 ans)
  • 1,5 mg/dL (> 15 ans)
• Le patient doit avoir une analyse d'urine avec pas plus de 1+ hématurie et/ou pas plus de 1+ protéinurie
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale pour l'âge
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) et glutamique oxaloacétique transaminase (SGOT) sérique (aspartate aminotransférase [AST}) < 3 x limite supérieure de la normale (notez que pour l'ALT, la limite supérieure de la normale pour tous les sites est défini comme 45 U/L)
• Phosphatase alcaline =< 2,5 fois la limite supérieure de la normale
• Fraction d'éjection normale (>= 55 %) documentée par une évaluation par échocardiogramme ou radionucléide multi-acquisition (MUGA) OU raccourcissement fractionnel normal (>= 27 %) documenté par échocardiogramme
• Intervalle QT corrigé (QTc) =< 450 msec
• Triglycérides sériques =< 300 mg/dL
• Calcium sérique < grade 2
• Toutes les femmes post-ménarchiques doivent avoir une gonadotrophine chorionique bêta-humaine (HCG) négative ; les hommes et les femmes en âge de procréer et en capacité de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de leur participation
• Les patients ayant d'autres problèmes médicaux graves en cours doivent être approuvés par le directeur de l'étude avant l'inscription
• Le patient et/ou le parent doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Grossesse, allaitement ou refus d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude
• Patients atteints d'une maladie de tout système organique majeur qui compromettrait leur capacité à résister au traitement
• Patients avec une infection active ou non contrôlée ; les patients sous traitement antifongique prolongé sont toujours éligibles s'ils sont négatifs à la culture et à la biopsie dans les lésions radiographiques suspectées et répondent à d'autres critères de fonction organique
• Patients recevant des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, un traitement antifongique à la pentamidine ou à base d'azole
• Un traitement antérieur par vorinostat associé à cisRA n'est pas autorisé ; un traitement antérieur par le vorinostat ou l'acide cis-rétinoïque en monothérapie ou en association avec d'autres agents est autorisé
• Les patients allergiques au parabène ne peuvent pas prendre de préparations cisRA contenant ce composé (c.-à-d. Accutane, Sotret) mais sont éligibles s'ils peuvent prendre une autre préparation sans parabène