Vorinostat e isotretinoína no tratamento de pacientes com neuroblastoma refratário ou recorrente de alto risco

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter =< 21 anos de idade quando registrados no estudo para níveis de dosagem -1 a 5 e Coorte de Expansão 1; pacientes com idade entre 22 e 30 anos no momento do registro no estudo são elegíveis para a Coorte de Expansão 2
• Os pacientes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias
• Os pacientes devem ter neuroblastoma de alto risco

• Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes:

  • Doença recorrente/progressiva a qualquer momento; biópsia não necessária, mesmo se resposta parcial à terapia interveniente
  • Doença refratária (ou seja, menos do que uma resposta parcial à terapia de primeira linha, incluindo um mínimo de 4 ciclos de quimioterapia); nenhuma biópsia é necessária para documentar a elegibilidade
  • Doença persistente após pelo menos uma resposta parcial à terapia de primeira linha (ou seja, o paciente teve pelo menos uma resposta parcial à terapia de primeira linha, mas ainda tem doença residual por metaiodobenzilguanidina [MIBG], tomografia computadorizada [TC]/ressonância magnética [MRI] ou aspirados/biópsias de medula óssea); pacientes nesta categoria são NECESSÁRIOS para ter confirmação histológica de neuroblastoma viável de pelo menos um local residual; o tumor observado na morfologia rotineira da medula óssea é suficiente; imunocitologia da medula óssea por si só não é suficiente para elegibilidade

• Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes locais de doença (excluindo os pacientes inseridos na Coorte de Expansão):

  • Tumor mensurável em ressonância magnética ou tomografia computadorizada ou raio-X; mensurável é definido >= 20 mm em uma dimensão; para TC espiral definido como >= 10 mm em uma dimensão; para pacientes com doença persistente, uma biópsia do local visto na TC/RM deve ter demonstrado neuroblastoma viável; se a lesão foi irradiada, então a biópsia deve ser feita >= 4 semanas após o término da radiação
  • Varredura MIBG com captação positiva em no mínimo um local; para pacientes com doença persistente, uma biópsia de um local positivo para MIBG deve demonstrar neuroblastoma viável; se a lesão foi irradiada, então a biópsia deve ser feita >= 4 semanas após o término da radiação
  • Medula óssea com células tumorais observadas na morfologia de rotina (não apenas por coloração de enolase específica de neurônio [NSE]) de uma amostra de medula óssea de um aspirado bilateral e/ou biópsia
• Os pacientes inseridos nas Coortes de Expansão 1 ou 2 que tiveram uma recaída anterior são elegíveis sem locais de tumor mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​(ou seja, na segunda resposta completa)
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 semanas e um escore Lansky (=< 16 anos) ou Karnofsky (> 16 anos) de pelo menos 50
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes da inclusão no estudo
• Deve ter recebido a última dose de quimioterapia mielossupressora pelo menos 3 semanas antes do início do vorinostat; isso inclui agentes citotóxicos administrados em um regime metronômico de baixa dose
• Deve ter recebido a última dose de biológico (agente antineoplásico) (inclui retinóides) pelo menos 7 dias antes do início do vorinostat
• Deve ter recebido a última dose de anticorpos monoclonais pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início do vorinostat
• Os pacientes não devem ter recebido radiação (pequena porta) por no mínimo duas semanas antes do início do vorinostat; para pacientes com apenas um local mensurável ou avaliável da doença, a radiação não deve ter sido administrada nesse local, a menos que esse local tenha demonstrado clara progressão após a radiação
• É necessário um mínimo de 12 semanas antes do início do vorinostat após radioterapia de campo grande anterior (ou seja, irradiação corporal total, cranioespinal, abdominal total, pulmão total, > 50% do espaço medular), caso contrário, deve ter decorrido um mínimo de 6 semanas se outros radiação substancial da medula óssea (BM)
• Os pacientes são elegíveis 6 semanas após a data da infusão autóloga de células-tronco após a terapia mieloablativa (cronometrada desde o início do vorinostat); os pacientes são elegíveis 6 semanas após a data do transplante alogênico de células-tronco se não houver evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro; os pacientes que recebem uma infusão autóloga de células-tronco para dar suporte à terapia não mieloablativa são elegíveis a qualquer momento, desde que atendam aos critérios hematológicos e de função de outros órgãos para elegibilidade
• Um mínimo de 6 semanas deve ter decorrido após a terapia com 131I-MIBG (temporizado desde o início do vorinostat)
• Todas as citocinas ou fatores de crescimento hematopoiéticos devem ser descontinuados no mínimo 7 dias antes da inscrição neste protocolo
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro agente anticancerígeno ou radioterapia no momento da entrada no estudo ou durante o estudo
• Os pacientes não devem estar recebendo outros medicamentos em investigação (cobertos por outro novo medicamento em investigação [IND]) dentro de 30 dias após a entrada no estudo ou durante o estudo
• Uma vez que o ácido valpróico tem atividade inibidora da histona desacetilase (HDAC), os pacientes não devem ter recebido ácido valpróico dentro de 30 dias após a entrada no estudo
• O prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) foi raramente observado em adultos recebendo vorinostat; os pacientes não devem estar recebendo terapia antifúngica azólica no momento da entrada no estudo ou durante a terapia de protocolo; agentes adicionais conhecidos por prolongar o intervalo QTc devem ser evitados, a menos que medicamentos alternativos terapêuticos não estejam disponíveis
• Os pacientes não devem estar recebendo terapia com pentamidina para profilaxia de pneumonia por Pneumocystis (PCP) no momento da entrada no estudo ou durante a terapia de protocolo
• Nenhum fator de crescimento hematopoiético dentro de 7 dias após a inscrição neste protocolo
• Os pacientes não devem estar recebendo terapia anticonvulsivante indutora de enzimas
• Hemoglobina >= 8 g/dL (transfusão permitida)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 750/uL para pacientes sem metástases de medula no momento da inclusão no estudo; ANC >= 500/uL para pacientes com metástases de medula na inscrição no estudo
• Contagem de plaquetas >= 50.000/ul, independente de transfusão (sem transfusões de plaquetas em 1 semana)
• Os pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo desde que atendam aos critérios de função hematológica; pacientes com doença medular não são avaliáveis ​​quanto à toxicidade hematológica; se a toxicidade hematológica limitante da dose ocorrer em dois pacientes, todos os pacientes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica; portanto, os pacientes com metástases na medula serão inelegíveis

• Creatinina sérica com base na idade da seguinte forma:

  • 0,8 mg/dL (=< 5 anos de idade)
  • 1,0 mg/dL (> 5 e =< 10 anos de idade)
  • 1,2 mg/dL (> 10 e =< 15 anos de idade)
  • 1,5 mg/dL (> 15 anos de idade)
• O paciente deve fazer um exame de urina com não mais que 1+ hematúria e/ou não mais que 1+ proteinúria
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal para a idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) e sérico glutâmico oxaloacético transaminase (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST}) < 3 x limite superior do normal (note que para ALT, o limite superior do normal para todos os locais é definido como 45 U/L)
• Fosfatase alcalina =< 2,5 vezes o limite superior do normal
• Fração de ejeção normal (>= 55%) documentada por ecocardiograma ou avaliação de aquisição múltipla de radionuclídeos (MUGA) OU encurtamento fracional normal (>= 27%) documentado por ecocardiograma
• Intervalo QT (QTc) corrigido =< 450 ms
• Triglicerídeo sérico = < 300 mg/dL
• Cálcio sérico <grau 2
• Todas as mulheres pós-menarca devem ter beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) negativa; homens e mulheres em idade reprodutiva e com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante sua participação
• Pacientes com outros problemas médicos sérios em andamento devem ser aprovados pelo presidente do estudo antes do registro
• O paciente e/ou os pais devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Gravidez, amamentação ou falta de vontade de usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo
• Pacientes com doença de qualquer órgão importante que comprometa sua capacidade de resistir à terapia
• Pacientes com infecção ativa ou descontrolada; pacientes em terapia antifúngica prolongada ainda são elegíveis se tiverem cultura e biópsia negativas em lesões radiográficas suspeitas e atenderem a outros critérios de função de órgão
• Pacientes recebendo anticonvulsivantes indutores enzimáticos, pentamidina ou terapia antifúngica azólica
• O tratamento prévio com vorinostat combinado com cisRA não é permitido; terapia prévia com vorinostat ou ácido cis-retinóico como agente único ou combinado com agentes alternativos é permitida
• Pacientes com alergia a parabeno não podem tomar preparações cisRA contendo este composto (ou seja, Accutane, Sotret), mas são elegíveis se puderem tomar uma preparação alternativa sem parabeno