Vorinostat en isotretinoïne bij de behandeling van patiënten met refractair of recidiverend neuroblastoom met een hoog risico

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten =< 21 jaar oud zijn bij registratie voor het onderzoek voor dosisniveaus -1 tot 5 en uitbreidingscohort 1; patiënten van 22-30 jaar oud op het moment van studieregistratie komen in aanmerking voor uitbreidingscohort 2
• Patiënten moeten een diagnose van neuroblastoom hebben, hetzij door histologische verificatie van neuroblastoom en/of het aantonen van tumorcellen in het beenmerg met verhoogde urinaire catecholamines
• Patiënten moeten een hoog risico neuroblastoom hebben

• Patiënten moeten ten minste EEN van de volgende hebben:

  • Terugkerende/progressieve ziekte op elk moment; biopsie niet vereist, zelfs als gedeeltelijke respons op tussenliggende therapie
  • Refractaire ziekte (d.w.z. minder dan een gedeeltelijke respons op eerstelijnstherapie, inclusief minimaal 4 cycli chemotherapie); er is geen biopsie vereist om in aanmerking te komen
  • Aanhoudende ziekte na ten minste een gedeeltelijke respons op eerstelijnstherapie (d.w.z. de patiënt heeft op zijn minst een gedeeltelijke respons gehad op eerstelijnstherapie, maar heeft nog steeds restziekte door middel van metaiodobenzylguanidine [MIBG]-scan, computertomografie [CT]/magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] of beenmergaspiraten/-biopten); patiënten in deze categorie zijn VERPLICHT om histologische bevestiging te hebben van levensvatbaar neuroblastoom van ten minste één restplaats; tumor gezien op routinematige beenmergmorfologie is voldoende; beenmergimmunocytologie alleen is niet voldoende om in aanmerking te komen

• Patiënten moeten ten minste ÉÉN van de volgende ziekteplaatsen hebben (met uitzondering van de patiënten die zijn opgenomen in het uitbreidingscohort):

  • Meetbare tumor op MRI- of CT-scans of röntgenfoto's; meetbaar is gedefinieerd >= 20 mm in één dimensie; voor spiraal CT gedefinieerd als >= 10 mm in één dimensie; voor patiënten met aanhoudende ziekte moet een biopsie van de plaats gezien op CT/MRI levensvatbaar neuroblastoom hebben aangetoond; als de laesie is bestraald, moet een biopsie worden uitgevoerd >= 4 weken na voltooiing van de bestraling
  • MIBG-scan met positieve opname op minimaal één locatie; voor patiënten met aanhoudende ziekte moet een biopsie van een MIBG-positieve plaats levensvatbaar neuroblastoom aantonen; als de laesie is bestraald, moet een biopsie worden uitgevoerd >= 4 weken na voltooiing van de bestraling
  • Beenmerg met tumorcellen waargenomen bij routinematige morfologie (niet alleen bij neuronspecifieke enolase [NSE]-kleuring) van één beenmergmonster van een bilateraal aspiraat en/of biopsie
• Patiënten die zijn opgenomen in de uitbreidingscohorten 1 of 2 die een eerdere terugval hebben gehad, komen in aanmerking zonder meetbare of evalueerbare tumorlocaties (d.w.z. in tweede volledige respons)
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van minimaal 6 weken en een Lansky (=< 16 jaar) of Karnofsky (> 16 jaar) score van minimaal 50
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Moet de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie hebben gekregen, ten minste 3 weken voorafgaand aan de start van vorinostat; dit omvat cytotoxische middelen die worden gegeven volgens een metronomisch regime met een lage dosis
• Moet de laatste dosis biologisch (antineoplastisch middel) (inclusief retinoïden) ten minste 7 dagen vóór de start van vorinostat hebben gekregen
• Moet de laatste dosis monoklonale antilichamen hebben gekregen, ten minste 7 dagen of 3 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van vorinostat
• Patiënten mogen gedurende minimaal twee weken voorafgaand aan de start van vorinostat geen bestraling hebben gehad (kleine poort); voor patiënten met slechts één plaats van meetbare of evalueerbare ziekte, mag die plaats niet zijn bestraald, tenzij die plaats na bestraling een duidelijke progressie heeft aangetoond
• Een minimum van 12 weken voor de start van vorinostat is vereist na eerdere radiotherapie met een groot veld (d.w.z. bestraling van het hele lichaam, craniospinaal, hele buik, totale long, > 50% mergruimte), anders moet er minimaal 6 weken zijn verstreken als andere substantiële beenmergstraling (BM).
• Patiënten komen in aanmerking 6 weken na de datum van autologe stamcelinfusie na myeloablatieve therapie (getimed vanaf de start van vorinostat); patiënten komen 6 weken na de datum van allogene stamceltransplantatie in aanmerking als er geen bewijs is van actieve graft-versus-hostziekte; patiënten die een autologe stamcelinfusie krijgen ter ondersteuning van niet-myeloablatieve therapie komen op elk moment in aanmerking, zolang ze voldoen aan de hematologische en andere orgaanfunctiecriteria om in aanmerking te komen
• Er moeten minimaal 6 weken zijn verstreken na de behandeling met 131I-MIBG (getimed vanaf de start van vorinostat)
• Alle cytokines of hematopoëtische groeifactoren moeten minimaal 7 dagen voorafgaand aan inschrijving op dit protocol worden stopgezet
• Patiënten mogen geen andere antikankermiddelen of radiotherapie krijgen op het moment van aanvang van het onderzoek of tijdens het onderzoek
• Patiënten mogen binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek of tijdens het onderzoek geen andere onderzoeksmedicatie krijgen (die valt onder een ander nieuw onderzoeksgeneesmiddel [IND])
• Aangezien valproïnezuur een remmende werking op histondeacetylase (HDAC) heeft, mogen patiënten geen valproïnezuur hebben gekregen binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek.
• Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc-interval) is zelden waargenomen bij volwassenen die vorinostat kregen; patiënten mogen geen azol-antischimmeltherapie krijgen op het moment dat ze aan de studie beginnen of tijdens protocoltherapie; aanvullende middelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, moeten worden vermeden, tenzij er geen alternatieve therapeutische medicatie beschikbaar is
• Patiënten mogen geen pentamidine-therapie krijgen voor profylaxe van pneumocystis-pneumonie (PCP) op het moment van aanvang van het onderzoek of tijdens protocoltherapie
• Geen hematopoietische groeifactoren binnen 7 dagen na inschrijving op dit protocol
• Patiënten mogen geen enzyminducerende anticonvulsieve therapie krijgen
• Hemoglobine >= 8 g/dL (transfusie toegestaan)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 750/uL voor patiënten zonder beenmergmetastasen bij inschrijving in het onderzoek; ANC >= 500/uL voor patiënten met beenmergmetastasen bij inschrijving in het onderzoek
• Aantal bloedplaatjes >= 50.000/ul, transfusieonafhankelijk (geen bloedplaatjestransfusies binnen 1 week)
• Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor onderzoek zolang ze voldoen aan de hematologische functiecriteria; patiënten met beenmergziekte kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit; als dosisbeperkende hematologische toxiciteit optreedt bij twee patiënten, moeten alle volgende patiënten die zijn ingeschreven evalueerbaar zijn voor hematologische toxiciteit, daarom komen patiënten met beenmergmetastasen niet in aanmerking

• Serumcreatinine op basis van leeftijd als volgt:

  • 0,8 mg/dL (=< 5 jaar oud)
  • 1,0 mg/dL (> 5 en =< 10 jaar)
  • 1,2 mg/dL (> 10 en =< 15 jaar)
  • 1,5 mg/dL (> 15 jaar)
• Patiënt moet een urineonderzoek ondergaan met niet meer dan 1+ hematurie en/of niet meer dan 1+ proteïnurie
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) en serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase [AST}) < 3 x bovengrens van normaal (merk op dat voor ALAT de bovengrens van normaal voor alle sites is gedefinieerd als 45 U/L)
• Alkalische fosfatase =< 2,5 keer de bovengrens van normaal
• Normale ejectiefractie (>= 55%) gedocumenteerd door ofwel echocardiogram of radionuclide multi gated acquisitie scan (MUGA) evaluatie OF normale fractionele verkorting (>= 27%) gedocumenteerd door echocardiogram
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval =< 450 msec
• Serumtriglyceride =< 300 mg/dL
• Serumcalcium < graad 2
• Alle postmenarchale vrouwen moeten een negatief bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) hebben; mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van hun deelname
• Patiënten met andere aanhoudende ernstige medische problemen moeten voorafgaand aan de registratie worden goedgekeurd door de studievoorzitter
• Patiënt en/of ouder moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Zwangerschap, borstvoeding of onwil om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek
• Patiënten met een ziekte van een belangrijk orgaansysteem die hun vermogen om therapie te weerstaan ​​in gevaar zou brengen
• Patiënten met een actieve of ongecontroleerde infectie; patiënten die langdurige antifungale therapie ondergaan, komen nog steeds in aanmerking als ze kweek- en biopsienegatief zijn bij vermoedelijke radiografische laesies en voldoen aan andere orgaanfunctiecriteria
• Patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva, pentamidine of azole antischimmeltherapie krijgen
• Voorafgaande behandeling met vorinostat in combinatie met cisRA is niet toegestaan; eerdere behandeling met vorinostat of cis-retinoïnezuur als monotherapie of in combinatie met alternatieve middelen is toegestaan
• Patiënten met een parabenenallergie kunnen geen cisRA-preparaten gebruiken die deze verbinding bevatten (d.w.z. Accutane, Sotret), maar komen in aanmerking als ze een alternatief preparaat zonder parabenen kunnen gebruiken