Vorinostat og isotretinoin i behandling av pasienter med høyrisiko refraktær eller tilbakevendende nevroblastom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være =< 21 år når de er registrert på studie for dosenivåer -1 til 5 og ekspansjonskohort 1; Pasienter i alderen 22-30 år på tidspunktet for studieregistrering er kvalifisert for utvidelseskohort 2
• Pasienter må ha en diagnose av nevroblastom enten ved histologisk verifisering av nevroblastom og/eller påvisning av tumorceller i benmargen med økte katekolaminer i urinen
• Pasienter må ha høyrisikonevroblastom

• Pasienter må ha minst EN av følgende:

  • Tilbakevendende/progressiv sykdom når som helst; biopsi ikke nødvendig, selv om delvis respons på intervenerende behandling
  • Refraktær sykdom (dvs. mindre enn en delvis respons på frontlinjebehandling, inkludert minimum 4 sykluser med kjemoterapi); ingen biopsi er nødvendig for å dokumentere kvalifisering
  • Vedvarende sykdom etter minst en delvis respons på frontlinjebehandling (dvs. pasienten har hatt minst en delvis respons på frontlinjebehandling, men har fortsatt gjenværende sykdom ved metaiodobenzylguanidin [MIBG] skanning, computertomografi [CT]/magnetisk resonanstomografi [MRI] eller benmargsaspirater/biopsier); Pasienter i denne kategorien KREVES å ha histologisk bekreftelse på levedyktig nevroblastom fra minst ett gjenværende sted; svulst sett på rutinemessig benmargsmorfologi er tilstrekkelig; Benmargsimmunocytologi alene er ikke tilstrekkelig for kvalifisering

• Pasienter må ha minst ETT av følgende sykdomssteder (unntatt de pasientene som er angitt i utvidelseskohorten):

  • Målbar svulst på MR- eller CT-skanning eller røntgen; målbar er definert >= 20 mm i én dimensjon; for spiral-CT definert som >= 10 mm i én dimensjon; for pasienter med vedvarende sykdom, må en biopsi av stedet sett på CT/MRI ha vist levedyktig nevroblastom; hvis lesjonen ble bestrålet, må biopsi gjøres >= 4 uker etter fullført stråling
  • MIBG-skanning med positivt opptak på minimum ett sted; for pasienter med vedvarende sykdom, må en biopsi av et MIBG-positivt sted ha demonstrert levedyktig nevroblastom; hvis lesjonen ble bestrålet, må biopsi gjøres >= 4 uker etter fullført stråling
  • Benmarg med tumorceller sett på rutinemorfologi (ikke kun ved nevronspesifikk enolase [NSE]-farging) av én benmargsprøve av et bilateralt aspirat og/eller biopsi
• Pasienter som er registrert i ekspansjonskohortene 1 eller 2 som har hatt et tidligere tilbakefall, er kvalifisert uten målbare eller evaluerbare svulster (dvs. i andre komplette respons)
• Pasienter må ha en forventet levetid på minst 6 uker og en Lansky (=< 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) score på minst 50
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før studieregistrering
• Må ha fått siste dose myelosuppressiv kjemoterapi minst 3 uker før start av vorinostat; dette inkluderer cytotoksiske midler gitt på et metronomisk regime med lav dose
• Må ha fått siste dose av biologisk (anti-neoplastisk middel) (inkludert retinoider) minst 7 dager før start av vorinostat
• Må ha fått siste dose av monoklonale antistoffer minst 7 dager eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før start av vorinostat
• Pasienter må ikke ha mottatt stråling (liten port) i minst to uker før start av vorinostat; for pasienter med bare ett sted med målbar eller evaluerbar sykdom, må stråling ikke ha blitt gitt til dette stedet med mindre dette stedet har vist klar progresjon etter stråling
• Minst 12 uker før start av vorinostat er nødvendig etter tidligere strålebehandling i stort felt (dvs. bestråling av hele kroppen, kraniospinal, hel abdominal, total lunge, > 50 % margrom), ellers må det ha gått minst 6 uker hvis andre betydelig benmargsstråling (BM).
• Pasienter er kvalifisert 6 uker etter dato for autolog stamcelleinfusjon etter myeloablativ behandling (tidsbestemt fra start av vorinostat); pasienter er kvalifisert 6 uker etter datoen for allogen stamcelletransplantasjon hvis uten bevis på aktiv graft versus vertssykdom; Pasienter som mottar en autolog stamcelleinfusjon for å støtte ikke-myeloablativ terapi er kvalifisert når som helst så lenge de oppfyller de hematologiske og andre organfunksjonskriteriene for kvalifisering
• Minst 6 uker må ha gått etter 131I-MIBG-behandling (tidsbestemt fra start av vorinostat)
• Alle cytokiner eller hematopoietiske vekstfaktorer må seponeres minst 7 dager før registrering på denne protokollen
• Pasienter må ikke motta andre antikreftmidler eller strålebehandling på tidspunktet for studiestart eller under studien
• Pasienter må ikke motta andre undersøkelsesmedisiner (dekket under et annet undersøkelseslegemiddel [IND]) innen 30 dager etter studiestart eller under studien
• Siden valproinsyre har histon-deacetylase (HDAC)-hemmende aktivitet, må pasienter ikke ha fått valproinsyre innen 30 dager etter studiestart
• Forlengelse av det korrigerte QT (QTc)-intervallet er sjelden observert hos voksne som får vorinostat; Pasienter må ikke få azolbehandling mot sopp på tidspunktet for studiestart eller under protokollbehandling; tilleggsmidler kjent for å forlenge QTc-intervallet bør unngås med mindre terapeutiske alternative medisiner ikke er tilgjengelige
• Pasienter må ikke få pentamidinbehandling for Pneumocystis pneumoni (PCP) profylakse på tidspunktet for studiestart eller mens de er på protokollbehandling
• Ingen hematopoietiske vekstfaktorer innen 7 dager etter registrering på denne protokollen
• Pasienter må ikke få enzyminduserende antikonvulsiv behandling
• Hemoglobin >= 8 g/dL (transfusjon tillatt)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 750/uL for pasienter uten margmetastaser ved studieregistrering; ANC >= 500/uL for pasienter med margmetastaser ved studieregistrering
• Blodplateantall >= 50 000/ul, transfusjonsuavhengig (ingen blodplatetransfusjoner innen 1 uke)
• Pasienter med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studier så lenge de oppfyller hematologiske funksjonskriterier; pasienter med margsykdom er ikke evaluerbare for hematologisk toksisitet; hvis dosebegrensende hematologisk toksisitet forekommer hos to pasienter, må alle påfølgende pasienter som innmeldes være evaluerbare for hematologisk toksisitet, derfor vil pasienter med margmetastaser ikke være kvalifiserte

• Serumkreatinin basert på alder som følger:

  • 0,8 mg/dL (=< 5 år)
  • 1,0 mg/dL (> 5 og =< 10 år)
  • 1,2 mg/dL (> 10 og =< 15 år)
  • 1,5 mg/dL (> 15 år)
• Pasienten må ha en urinanalyse med ikke mer enn 1+ hematuri og/eller ikke mer enn 1+ proteinuri
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) og serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST}) < 3 x øvre normalgrense (merk at for ALT er den øvre normalgrensen for alle steder er definert som 45 U/L)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 ganger øvre normalgrense
• Normal ejeksjonsfraksjon (>= 55 %) dokumentert med enten ekkokardiogram eller radionuklid multi gated acquisition scan (MUGA) evaluering ELLER normal fraksjonell forkortelse (>= 27 %) dokumentert ved ekkokardiogram
• Korrigert QT (QTc) intervall =< 450 msek
• Serumtriglyserid =< 300 mg/dL
• Serumkalsium < grad 2
• Alle postmenarkale kvinner må ha et negativt beta-humant koriongonadotropin (HCG); menn og kvinner i reproduktiv alder og fertil alder må bruke effektiv prevensjon så lenge de deltar
• Pasienter med andre pågående alvorlige medisinske problemer må godkjennes av studieleder før registrering
• Pasient og/eller forelder må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet, amming eller manglende vilje til å bruke effektiv prevensjon under studien; kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Pasienter som, etter utrederens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien
• Pasienter med sykdom i et hvilket som helst større organsystem som ville kompromittere deres evne til å tåle terapi
• Pasienter med en aktiv eller ukontrollert infeksjon; Pasienter på langvarig soppbehandling er fortsatt kvalifisert hvis de er kultur- og biopsinegative ved mistenkte radiografiske lesjoner og oppfyller andre organfunksjonskriterier
• Pasienter som får enzyminduserende anti-konvulsiva, pentamidin eller azol anti-soppbehandling
• Tidligere behandling med vorinostat kombinert med cisRA er ikke tillatt; tidligere behandling med enten vorinostat eller cis-retinsyre enkeltmiddel eller kombinert med alternative midler er tillatt
• Pasienter med parabenallergi kan ikke ta cisRA-preparater som inneholder denne forbindelsen (dvs. Accutane, Sotret), men er kvalifisert hvis de kan ta et alternativt preparat uten paraben