Worinostat i izotretynoina w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć =< 21 lat w momencie rejestracji do badania dla poziomów dawek od -1 do 5 i Ekspansji Kohorty 1; pacjenci w wieku 22-30 lat w momencie rejestracji do badania kwalifikują się do Kohorty Rozszerzonej 2
• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego poprzez weryfikację histologiczną nerwiaka niedojrzałego i/lub wykrycie komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu
• Pacjenci muszą mieć nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka

• Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z poniższych:

  • Nawracająca/postępująca choroba w dowolnym momencie; biopsja nie jest wymagana, nawet w przypadku częściowej odpowiedzi na leczenie interwencyjne
  • Choroba oporna na leczenie (tj. mniej niż częściowa odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, w tym co najmniej 4 cykle chemioterapii); nie jest wymagana biopsja, aby udokumentować kwalifikowalność
  • Utrzymująca się choroba po przynajmniej częściowej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (tj. u pacjenta wystąpiła co najmniej częściowa odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, ale nadal stwierdza się chorobę resztkową w badaniu metajodobenzyloguanidyną [MIBG], tomografii komputerowej [CT]/rezonansu magnetycznego [MRI] lub aspiratach/biopsjach szpiku kostnego); pacjenci z tej kategorii WYMAGAJĄ histologicznego potwierdzenia żywotnego nerwiaka niedojrzałego w co najmniej jednym resztkowym miejscu; guz widoczny w rutynowej morfologii szpiku kostnego jest wystarczający; sama immunocytologia szpiku kostnego nie jest wystarczająca do zakwalifikowania

• Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDNĄ z następujących lokalizacji choroby (z wyłączeniem pacjentów włączonych do kohorty rozszerzonej):

  • Mierzalny guz na skanach MRI lub CT lub na zdjęciu rentgenowskim; mierzalny to >= 20 mm w jednym wymiarze; dla spiralnego CT zdefiniowanego jako >= 10 mm w jednym wymiarze; w przypadku pacjentów z uporczywą chorobą biopsja miejsca widoczna na CT/MRI musi wykazać żywotnego nerwiaka niedojrzałego; jeśli zmiana była napromieniana, biopsja musi być wykonana >= 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii
  • Skan MIBG z pozytywnym wychwytem w co najmniej jednym miejscu; w przypadku pacjentów z uporczywą chorobą biopsja miejsca dodatniego pod względem MIBG musi wykazywać żywotnego nerwiaka niedojrzałego; jeśli zmiana była napromieniana, biopsja musi być wykonana >= 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii
  • Szpik kostny z komórkami nowotworowymi widocznymi w rutynowej morfologii (nie tylko przez barwienie enolazą swoistą dla neuronów [NSE]) jednej próbki szpiku kostnego z obustronnej aspiracji i/lub biopsji
• Pacjenci wpisani do Kohort Ekspansji 1 lub 2, u których wcześniej wystąpił nawrót, kwalifikują się bez mierzalnych lub możliwych do oceny miejsc guza (tj. w drugiej całkowitej odpowiedzi)
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 6 tygodni, a wynik w skali Lansky'ego (=< 16 lat) lub Karnofsky'ego (> 16 lat) musi wynosić co najmniej 50
• Przed włączeniem do badania pacjenci muszą całkowicie wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii
• Musi otrzymać ostatnią dawkę chemioterapii mielosupresyjnej co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem worinostatu; obejmuje to środki cytotoksyczne podawane w schemacie metronomicznym w małych dawkach
• Musi otrzymać ostatnią dawkę leku biologicznego (lek przeciwnowotworowy) (w tym retinoidy) co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem worinostatu
• Musi otrzymać ostatnią dawkę przeciwciał monoklonalnych co najmniej 7 dni lub 3 okresy półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem worinostatu
• Pacjenci nie mogą być poddawani radioterapii (mały port) przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia worinostatem; w przypadku pacjentów z tylko jednym ogniskiem mierzalnej lub możliwej do oceny choroby, radioterapia nie może być stosowana w tym miejscu, chyba że miejsce to wykazało wyraźną progresję po napromieniowaniu
• Wymagane jest co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia worinostatem po wcześniejszej radioterapii w dużym polu (tj. napromienianie całego ciała, czaszkowo-rdzeniowy, cały brzuch, całe płuco, > 50% szpiku kostnego), w przeciwnym razie musi upłynąć co najmniej 6 tygodni, jeśli inne znaczne promieniowanie szpiku kostnego (BM).
• Pacjenci kwalifikują się 6 tygodni po dacie wlewu autologicznych komórek macierzystych po terapii mieloablacyjnej (czas liczony od rozpoczęcia worinostatu); pacjenci kwalifikują się 6 tygodni po dacie allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, jeśli nie wykazują aktywnej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi; pacjenci otrzymujący wlew autologicznych komórek macierzystych w celu wsparcia terapii niemieloablacyjnej kwalifikują się w dowolnym momencie, o ile spełniają hematologiczne i inne kryteria czynnościowe narządów kwalifikujące
• Po terapii 131I-MIBG musi upłynąć co najmniej 6 tygodni (czas liczony od rozpoczęcia worinostatu)
• Wszystkie cytokiny lub hematopoetyczne czynniki wzrostu należy odstawić co najmniej 7 dni przed włączeniem do tego protokołu
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych leków przeciwnowotworowych ani radioterapii w momencie rozpoczęcia badania lub w trakcie badania
• Pacjenci nie mogą otrzymywać innych eksperymentalnych leków (objętych innym badanym nowym lekiem [IND]) w ciągu 30 dni od rozpoczęcia badania lub w trakcie badania
• Ponieważ kwas walproinowy hamuje deacetylazę histonową (HDAC), pacjenci nie mogli otrzymywać kwasu walproinowego w ciągu 30 dni od włączenia do badania
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) było rzadko obserwowane u dorosłych otrzymujących worinostat; pacjenci nie mogą otrzymywać azolowej terapii przeciwgrzybiczej w momencie włączenia do badania lub w trakcie terapii zgodnej z protokołem; należy unikać dodatkowych środków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, chyba że nie są dostępne alternatywne leki terapeutyczne
• Pacjenci nie mogą otrzymywać terapii pentamidyną w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis (PCP) w momencie włączenia do badania lub w trakcie terapii zgodnej z protokołem
• Brak hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 7 dni od włączenia do tego protokołu
• Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy
• Hemoglobina >= 8 g/dL (dozwolona transfuzja)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 750/ul dla pacjentów bez przerzutów do szpiku w momencie włączenia do badania; ANC >= 500/ul dla pacjentów z przerzutami do szpiku w chwili włączenia do badania
• Liczba płytek >= 50 000/ul, niezależna od transfuzji (brak transfuzji płytek krwi w ciągu 1 tygodnia)
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, o ile spełniają kryteria funkcji hematologicznej; pacjentów z chorobą szpiku nie można ocenić pod kątem toksyczności hematologicznej; jeśli toksyczność hematologiczna ograniczająca dawkę wystąpi u dwóch pacjentów, wszyscy kolejni włączeni pacjenci muszą nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej, dlatego pacjenci z przerzutami do szpiku nie będą kwalifikowani

• Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku w następujący sposób:

  • 0,8 mg/dL (=< 5 lat)
  • 1,0 mg/dl (> 5 i =< 10 lat)
  • 1,2 mg/dl (> 10 i =< 15 lat)
  • 1,5 mg/dl (> 15 lat)
• Pacjent musi mieć badanie moczu z nie więcej niż 1+ krwiomoczem i/lub nie więcej niż 1+ białkomoczem
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) (aminotransferaza alaninowa [ALT]) i transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) (aminotransferaza asparaginianowa [AST}) w surowicy < 3 x górna granica normy (należy pamiętać, że dla AlAT górna granica normy dla wszystkich miejsc jest zdefiniowany jako 45 U/L)
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 razy górna granica normy
• Prawidłowa frakcja wyrzutowa (>= 55%) udokumentowana za pomocą echokardiogramu lub oceny wielobramkowej akwizycji radionuklidów (MUGA) LUB normalne ułamkowe skrócenie (>= 27%) udokumentowane za pomocą echokardiogramu
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 450 ms
• Triglicerydy w surowicy =< 300 mg/dl
• Stężenie wapnia w surowicy < stopień 2
• Wszystkie kobiety po menarchii muszą mieć ujemną beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG); mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym i mogący zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania programu
• Pacjenci z innymi trwającymi poważnymi problemami medycznymi muszą zostać zatwierdzeni przez kierownika badania przed rejestracją
• Pacjent i/lub rodzic muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża, karmienie piersią lub niechęć do stosowania skutecznej antykoncepcji podczas badania; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania
• Pacjenci z chorobą dowolnego głównego układu narządów, która mogłaby zagrozić ich zdolności do wytrzymania leczenia
• Pacjenci z aktywną lub niekontrolowaną infekcją; pacjenci poddawani przedłużonej terapii przeciwgrzybiczej nadal kwalifikują się, jeśli posiew i biopsja nie wykazują podejrzewanych zmian radiologicznych i spełniają inne kryteria funkcji narządów
• Pacjenci otrzymujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy, pentamidynę lub azole przeciwgrzybicze
• Wcześniejsze leczenie worinostatem w skojarzeniu z cisRA jest niedozwolone; dozwolona jest wcześniejsza terapia worinostatem lub kwasem cis-retinowym w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami alternatywnymi
• Pacjenci z alergią na parabeny nie mogą przyjmować preparatów cisRA zawierających ten związek (tj. Accutane, Sotret), ale kwalifikują się, jeśli mogą przyjmować alternatywny preparat bez parabenów