Vorinostat e isotretinoina nel trattamento di pazienti con neuroblastoma refrattario o ricorrente ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere =<21 anni di età al momento della registrazione allo studio per livelli di dose da -1 a 5 e Coorte di espansione 1; i pazienti di età compresa tra 22 e 30 anni al momento della registrazione allo studio sono idonei per la coorte di espansione 2
• I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica del neuroblastoma e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie
• I pazienti devono avere un neuroblastoma ad alto rischio

• I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti:

  • Malattia ricorrente/progressiva in qualsiasi momento; biopsia non richiesta, anche se risposta parziale alla terapia interveniente
  • Malattia refrattaria (ovvero meno di una risposta parziale alla terapia di prima linea, compreso un minimo di 4 cicli di chemioterapia); non è richiesta alcuna biopsia per documentare l'idoneità
  • Malattia persistente dopo almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea (es. il paziente ha avuto almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea, ma presenta ancora malattia residua mediante scansione con metaiodobenzilguanidina [MIBG], tomografia computerizzata [TC]/risonanza magnetica per immagini [MRI] o aspirati/biopsie del midollo osseo); i pazienti in questa categoria DEVONO avere conferma istologica di neuroblastoma vitale da almeno un sito residuo; il tumore osservato sulla morfologia di routine del midollo osseo è sufficiente; l'immunocitologia del midollo osseo da sola non è sufficiente per l'ammissibilità

• I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti siti di malattia (esclusi i pazienti inseriti nella coorte di espansione):

  • Tumore misurabile su scansioni MRI o TC o raggi X; misurabile è definito >= 20 mm in una dimensione; per CT a spirale definito come >= 10 mm in una dimensione; per i pazienti con malattia persistente, una biopsia del sito osservato alla TC/MRI deve aver dimostrato un neuroblastoma vitale; se la lesione è stata irradiata, la biopsia deve essere eseguita >= 4 settimane dopo il completamento della radiazione
  • Scansione MIBG con captazione positiva in almeno un sito; per i pazienti con malattia persistente, una biopsia di un sito MIBG positivo deve dimostrare un neuroblastoma vitale; se la lesione è stata irradiata, la biopsia deve essere eseguita >= 4 settimane dopo il completamento della radiazione
  • Midollo osseo con cellule tumorali osservate sulla morfologia di routine (non solo mediante colorazione dell'enolasi specifica del neurone [NSE]) di un campione di midollo osseo di un aspirato bilaterale e/o di una biopsia
• I pazienti inseriti nelle coorti di espansione 1 o 2 che hanno avuto una precedente recidiva sono idonei senza siti misurabili o valutabili del tumore (ovvero nella seconda risposta completa)
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 6 settimane e un punteggio Lansky (=< 16 anni) o Karnofsky (> 16 anni) di almeno 50
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'arruolamento nello studio
• Deve aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva almeno 3 settimane prima dell'inizio di vorinostat; questo include agenti citotossici somministrati con un regime metronomico a basso dosaggio
• Deve aver ricevuto l'ultima dose di biologico (agente antineoplastico) (inclusi retinoidi) almeno 7 giorni prima dell'inizio di vorinostat
• Deve aver ricevuto l'ultima dose di anticorpi monoclonali per almeno 7 giorni o 3 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima dell'inizio di vorinostat
• I pazienti non devono aver ricevuto radiazioni (piccolo porto) per un minimo di due settimane prima dell'inizio del vorinostat; per i pazienti con un solo sito di malattia misurabile o valutabile, la radiazione non deve essere stata somministrata a quel sito a meno che tale sito non abbia dimostrato una chiara progressione dopo la radiazione
• È necessario un minimo di 12 settimane prima dell'inizio di vorinostat dopo una precedente radioterapia ad ampio campo (cioè irradiazione corporea totale, craniospinale, intero addome, polmone totale, > 50% spazio midollare), altrimenti devono essere trascorse almeno 6 settimane se altri radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
• I pazienti sono idonei 6 settimane dopo la data dell'infusione di cellule staminali autologhe dopo la terapia mieloablativa (a tempo dall'inizio di vorinostat); i pazienti sono idonei 6 settimane dopo la data del trapianto di cellule staminali allogeniche se senza evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva; i pazienti che ricevono un'infusione di cellule staminali autologhe per supportare la terapia non mieloablativa sono ammissibili in qualsiasi momento purché soddisfino i criteri ematologici e di funzionalità di altri organi per l'ammissibilità
• Devono essere trascorse almeno 6 settimane dopo la terapia con 131I-MIBG (a tempo dall'inizio del vorinostat)
• Tutte le citochine o i fattori di crescita ematopoietici devono essere interrotti almeno 7 giorni prima dell'iscrizione a questo protocollo
• I pazienti non devono ricevere altri agenti antitumorali o radioterapia al momento dell'ingresso nello studio o durante lo studio
• I pazienti non devono ricevere altri farmaci sperimentali (coperti da un altro nuovo farmaco sperimentale [IND]) entro 30 giorni dall'ingresso nello studio o durante lo studio
• Poiché l'acido valproico ha attività inibitoria dell'istone deacetilasi (HDAC), i pazienti non devono aver ricevuto acido valproico entro 30 giorni dall'ingresso nello studio
• Il prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) è stato raramente osservato negli adulti trattati con vorinostat; i pazienti non devono essere sottoposti a terapia antimicotica azolica al momento dell'ingresso nello studio o durante la terapia protocollare; agenti aggiuntivi noti per prolungare l'intervallo QTc devono essere evitati a meno che non siano disponibili farmaci alternativi terapeutici
• I pazienti non devono ricevere terapia con pentamidina per la profilassi della polmonite da Pneumocystis (PCP) al momento dell'ingresso nello studio o durante la terapia del protocollo
• Nessun fattore di crescita ematopoietico entro 7 giorni dall'iscrizione a questo protocollo
• I pazienti non devono essere sottoposti a terapia anticonvulsivante indotta da enzimi
• Emoglobina >= 8 g/dL (trasfusione consentita)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 750/uL per i pazienti senza metastasi midollari all'arruolamento nello studio; ANC >= 500/uL per i pazienti con metastasi midollari all'arruolamento nello studio
• Conta piastrinica >= 50.000/ul, indipendente dalle trasfusioni (nessuna trasfusione di piastrine entro 1 settimana)
• I pazienti con malattia metastatica del midollo osseo nota saranno eleggibili per lo studio purché soddisfino i criteri di funzionalità ematologica; i pazienti con malattia del midollo non sono valutabili per tossicità ematologica; se la tossicità ematologica limitante la dose si verifica in due pazienti, tutti i successivi pazienti arruolati devono essere valutati per tossicità ematologica, pertanto i pazienti con metastasi midollari non saranno idonei

• Creatinina sierica in base all'età come segue:

  • 0,8 mg/dL (=< 5 anni di età)
  • 1,0 mg/dL (> 5 e =< 10 anni di età)
  • 1,2 mg/dL (> 10 e =< 15 anni di età)
  • 1,5 mg/dL (> 15 anni di età)
• Il paziente deve sottoporsi a un'analisi delle urine con non più di 1+ ematuria e/o non più di 1+ proteinuria
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma per l'età
• Transaminasi sierica del glutammato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) e transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST}) < 3 volte il limite superiore della norma (si noti che per ALT, il limite superiore della norma per tutti i siti è definito come 45 U/L)
• Fosfatasi alcalina = < 2,5 volte il limite superiore della norma
• Frazione di eiezione normale (>= 55%) documentata dall'ecocardiogramma o dalla valutazione della scansione di acquisizione multi gated del radionuclide (MUGA) OPPURE accorciamento frazionale normale (>= 27%) documentato dall'ecocardiogramma
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 450 msec
• Trigliceridi sierici =< 300 mg/dL
• Calcio sierico < grado 2
• Tutte le femmine dopo il menarca devono avere una gonadotropina corionica beta-umana (HCG) negativa; maschi e femmine in età riproduttiva e potenzialmente fertili devono usare una contraccezione efficace per tutta la durata della loro partecipazione
• I pazienti con altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dalla presidenza dello studio prima della registrazione
• Il paziente e/o il genitore devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Gravidanza, allattamento al seno o riluttanza a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio
• Pazienti con malattia di qualsiasi sistema di organi principali che comprometterebbe la loro capacità di resistere alla terapia
• Pazienti con un'infezione attiva o incontrollata; i pazienti in terapia antimicotica prolungata sono ancora idonei se sono negativi alla coltura e alla biopsia nelle lesioni radiografiche sospette e soddisfano altri criteri di funzionalità degli organi
• Pazienti che ricevono anticonvulsivanti induttori enzimatici, pentamidina o terapia antimicotica azolica
• Il precedente trattamento con vorinostat combinato con cisRA non è consentito; è consentita una precedente terapia con vorinostat o acido cis-retinoico in monoterapia o in combinazione con agenti alternativi
• I pazienti con allergia ai parabeni non possono assumere preparazioni di cisRA contenenti questo composto (ad es. Accutane, Sotret) ma sono idonei se possono assumere una preparazione alternativa senza parabeni