Vorinostat e isotretinoína en el tratamiento de pacientes con neuroblastoma refractario o recurrente de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener =< 21 años de edad cuando se registraron en el estudio para niveles de dosis -1 a 5 y Cohorte de Expansión 1; los pacientes de 22 a 30 años de edad en el momento del registro del estudio son elegibles para la cohorte de expansión 2
• Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma ya sea por verificación histológica de neuroblastoma y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias
• Los pacientes deben tener un neuroblastoma de alto riesgo.

• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes:

  • Enfermedad recurrente/progresiva en cualquier momento; no se requiere biopsia, incluso si la respuesta parcial a la terapia de intervención
  • Enfermedad refractaria (es decir, menos de una respuesta parcial a la terapia de primera línea, incluido un mínimo de 4 ciclos de quimioterapia); no se requiere biopsia para documentar la elegibilidad
  • Enfermedad persistente después de al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea (es decir, el paciente ha tenido al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea, pero todavía tiene enfermedad residual mediante gammagrafía con metayodobencilguanidina [MIBG], tomografía computarizada [TC]/imagen por resonancia magnética [IRM] o aspirados/biopsias de médula ósea); los pacientes en esta categoría DEBEN tener confirmación histológica de neuroblastoma viable de al menos un sitio residual; el tumor observado en la morfología rutinaria de la médula ósea es suficiente; la inmunocitología de la médula ósea por sí sola no es suficiente para la elegibilidad

• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes sitios de enfermedad (excluyendo a los pacientes ingresados ​​en la cohorte de expansión):

  • Tumor medible en resonancia magnética o tomografía computarizada o rayos X; mensurable se define >= 20 mm en una dimensión; para CT espiral definida como >= 10 mm en una dimensión; para pacientes con enfermedad persistente, una biopsia del sitio visto en CT/MRI debe haber demostrado neuroblastoma viable; si la lesión se radió, entonces se debe realizar una biopsia >= 4 semanas después de completar la radiación
  • Exploración MIBG con captación positiva en un mínimo de un sitio; para pacientes con enfermedad persistente, una biopsia de un sitio positivo para MIBG debe haber demostrado un neuroblastoma viable; si la lesión se radió, entonces se debe realizar una biopsia >= 4 semanas después de completar la radiación
  • Médula ósea con células tumorales observadas en la morfología de rutina (no solo mediante tinción con enolasa específica de neuronas [NSE]) de una muestra de médula ósea de un aspirado y/o biopsia bilateral
• Los pacientes ingresados ​​en las Cohortes de expansión 1 o 2 que han tenido una recaída previa son elegibles sin sitios de tumor medibles o evaluables (es decir, en una segunda respuesta completa)
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 6 semanas y una puntuación de Lansky (=< 16 años) o Karnofsky (> 16 años) de al menos 50
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de la inscripción en el estudio.
• Debe haber recibido la última dosis de quimioterapia mielosupresora al menos 3 semanas antes de comenzar con vorinostat; esto incluye agentes citotóxicos administrados en un régimen metronómico de dosis baja
• Debe haber recibido la última dosis de biológico (agente antineoplásico) (incluye retinoides) al menos 7 días antes del inicio de vorinostat
• Debe haber recibido la última dosis de anticuerpos monoclonales al menos 7 días o 3 semividas, lo que sea más largo, antes de comenzar con vorinostat
• Los pacientes no deben haber recibido radiación (puerto pequeño) durante un mínimo de dos semanas antes del inicio de vorinostat; para pacientes con un solo sitio de enfermedad medible o evaluable, no se debe haber administrado radiación a ese sitio a menos que ese sitio haya demostrado una progresión clara después de la radiación
• Se requiere un mínimo de 12 semanas antes de comenzar con vorinostat después de una radioterapia de campo amplio previa (es decir, irradiación corporal total, craneoespinal, abdomen completo, pulmón total, > 50 % de espacio medular); de lo contrario, debe haber transcurrido un mínimo de 6 semanas si se radiación sustancial de la médula ósea (BM)
• Los pacientes son elegibles 6 semanas después de la fecha de la infusión de células madre autólogas después de la terapia mieloablativa (programada desde el inicio de vorinostat); los pacientes son elegibles 6 semanas después de la fecha del alotrasplante de células madre si no hay evidencia de enfermedad de injerto contra huésped activa; los pacientes que reciben una infusión de células madre autólogas para apoyar la terapia no mieloablativa son elegibles en cualquier momento siempre que cumplan con los criterios hematológicos y de otras funciones orgánicas para la elegibilidad
• Debe haber transcurrido un mínimo de 6 semanas después de la terapia con 131I-MIBG (cronometrado desde el inicio de vorinostat)
• Todas las citoquinas o factores de crecimiento hematopoyético deben suspenderse un mínimo de 7 días antes de la inscripción en este protocolo.
• Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente anticancerígeno o radioterapia al momento de ingresar al estudio o durante el mismo.
• Los pacientes no deben estar recibiendo otros medicamentos en investigación (cubiertos por otro nuevo fármaco en investigación [IND]) dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio o durante el estudio.
• Dado que el ácido valproico tiene actividad inhibidora de la histona desacetilasa (HDAC), los pacientes no deben haber recibido ácido valproico dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio.
• Rara vez se ha observado prolongación del intervalo QT corregido (QTc) en adultos que reciben vorinostat; los pacientes no deben estar recibiendo terapia antifúngica azólica en el momento del ingreso al estudio o durante la terapia del protocolo; Se deben evitar los agentes adicionales que se sabe que prolongan el intervalo QTc, a menos que no se disponga de medicamentos alternativos terapéuticos.
• Los pacientes no deben estar recibiendo tratamiento con pentamidina para la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis (PCP) en el momento del ingreso al estudio o durante el tratamiento del protocolo.
• Sin factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 7 días posteriores a la inscripción en este protocolo
• Los pacientes no deben estar recibiendo terapia anticonvulsiva inductora de enzimas.
• Hemoglobina >= 8 g/dL (transfusión permitida)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 750/uL para pacientes sin metástasis en la médula en el momento de la inscripción en el estudio; ANC >= 500/uL para pacientes con metástasis en la médula en el momento de la inscripción en el estudio
• Recuento de plaquetas >= 50 000/ul, transfusión independiente (sin transfusiones de plaquetas en 1 semana)
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los criterios de función hematológica; los pacientes con enfermedad de la médula no son evaluables para toxicidad hematológica; Si se produce toxicidad hematológica limitante de la dosis en dos pacientes, entonces todos los pacientes subsiguientes inscritos deben ser evaluables para toxicidad hematológica, por lo tanto, los pacientes con metástasis en la médula no serán elegibles.

• Creatinina sérica basada en la edad de la siguiente manera:

  • 0.8 mg/dL (=< 5 años de edad)
  • 1,0 mg/dL (> 5 y =< 10 años de edad)
  • 1,2 mg/dL (> 10 y =< 15 años)
  • 1,5 mg/dl (> 15 años)
• El paciente debe tener un análisis de orina con no más de 1+ hematuria y/o no más de 1+ proteinuria
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal para la edad
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) y transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) < 3 veces el límite superior de lo normal (tenga en cuenta que para ALT, el límite superior de lo normal para todos los sitios se define como 45 U/L)
• Fosfatasa alcalina = < 2,5 veces el límite superior de lo normal
• Fracción de eyección normal (>= 55 %) documentada por ecocardiograma o evaluación de exploración de adquisición multigated de radionúclidos (MUGA) O acortamiento fraccional normal (>= 27 %) documentado por ecocardiograma
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 450 ms
• Triglicéridos séricos =< 300 mg/dL
• Calcio sérico < grado 2
• Todas las mujeres posmenárquicas deben tener gonadotropina coriónica humana (HCG) beta negativa; los hombres y las mujeres en edad reproductiva y en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos mientras dure su participación
• Los pacientes con otros problemas médicos graves en curso deben ser aprobados por el presidente del estudio antes del registro.
• El paciente y/o los padres deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Embarazo, lactancia o falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Pacientes con enfermedad de cualquier sistema orgánico importante que comprometa su capacidad para soportar la terapia.
• Pacientes con una infección activa o no controlada; los pacientes con terapia antifúngica prolongada aún son elegibles si tienen cultivo y biopsia negativos en sospechas de lesiones radiográficas y cumplen con otros criterios de función orgánica
• Pacientes que reciben anticonvulsivantes inductores de enzimas, pentamidina o terapia antifúngica azólica
• No se permite el tratamiento previo con vorinostat combinado con cisRA; se permite la terapia previa con vorinostat o ácido cis-retinoico como agente único o combinado con agentes alternativos
• Los pacientes con alergia a los parabenos no pueden tomar preparaciones de cisRA que contengan este compuesto (es decir, Accutane, Sotret), pero son elegibles si pueden tomar una preparación alternativa sin parabenos.