Susceptometr s vysokým Tc pro monitorování transfuzního přetížení železem

Tento projekt ověří náš nový supravodivý magnetický susceptometr s vysokou přechodovou teplotou (high-Tc; pracující při 77 °K, chlazený kapalným dusíkem) jako klinicky nejúčinnější prostředek pro monitorování přetížení železem u pacientů, kteří vyžadují chronickou transfuzi červených krvinek. Přetížení transfuzí železem je vzácné onemocnění, které se vyvíjí u pacientů, kteří vyžadují pravidelné krevní transfuze k léčbě různých refrakterních anémií, které jsou samy o sobě osiřelými poruchami, včetně srpkovité anémii, talasémie major (Cooleyho anémie), Diamond-Blackfanovy anémie, aplastické anémie. , čistá aplazie červených krvinek, hypoplastické a myelodysplastické poruchy. Ve Spojených státech se počet anemických pacientů s přetížením železem po transfuzích odhaduje na méně než 50 000. Bez léčby chelatací železa se u těchto pacientů hromadí potenciálně smrtelná množství železa. Protože tělo postrádá účinné prostředky k odstranění přebytečného železa, železo obsažené v transfuzních červených krvinkách se postupně ukládá v játrech, srdci, slinivce a dalších orgánech. Rozvíjí se cirhóza, srdeční selhání, cukrovka a další poruchy. Léčba chelatačním činidlem schopným sekvestrovat železo a umožnit jeho vylučování z těla poskytuje prostředek pro zvládnutí transfuzního přetížení železem, které může prodloužit přežití a odvrátit nebo zmírnit poškození orgánů vyvolané železem. Dvě chelatační činidla železa jsou nyní schválena pro použití v USA pro léčbu přetížení železem po transfuzích: (1) deferoxamin B (Desferal®), parenterální činidlo používané téměř čtyři desetiletí, a (ii) deferasirox (Exjade®) , perorálně podávané činidlo uvedené na trh v roce 2005. U obou chelátorů vyžaduje optimální léčba pacientů pečlivé monitorování tělesného železa, aby se zabránilo toxicitě vyvolané železem a zároveň se zabránilo nežádoucím účinkům nadměrného podávání chelátorů. Naše laboratoře původně navrhovaly, že zásobní železo (feritin a hemosiderin) by mohlo být neinvazivně hodnoceno in vivo měřením magnetické susceptibility. Následně jsme vyvinuli susceptometrii supravodivého kvantového interferenčního zařízení (SQUID) s nízkou přechodovou teplotou (nízká Tc; pracující při 4 °K, chlazeno kapalným heliem) jako klinickou metodu pro kvantifikaci zásob železa v játrech. Teplota přechodu je teplota, při které elektrický odpor supravodivého materiálu klesne na nulu. Bezpečnost, snadnost, rychlost a pohodlí magnetických měření učinily časté sériové vyšetření technicky proveditelnými a prakticky přijatelnými pro pacienty. Susceptometrie umožňuje přesné, přímé, spolehlivé a opakované měření zásob železa v játrech. Navzdory těmto výhodám náklady (asi 1 000 000 USD na zařízení), složitost nástrojů a potřeba chlazení kapalným héliem susceptometrů s nízkým obsahem Tc omezovaly klinické přijetí metody. Celosvětově byly klinicky použity pouze čtyři susceptometry s nízkým Tc (v New Yorku, Oaklandu, Hamburku a Turíně). Nedávno jsme s podporou grantu Bioengineering Research Partnership Grant (R01 DK057209) provedli řadu technologických průlomů a instrumentálních inovací, které umožnily nahrazení, přepracování a zdokonalení prvků susceptometru s nízkým Tc, který pracuje při 4°. K v kapalném héliu, se součástmi schopnými fungovat při 77 °K v kapalném dusíku. Tento nový susceptometr s vysokým Tc, první lékařský přístroj využívající fenomén vysokoteplotní supravodivosti, je levný přístroj, který lze snadno použít v nemocničním prostředí. Tyto klinické studie fáze 2 jsou navrženy tak, aby ověřily hypotézu, že měření zásob železa v játrech pomocí našeho nového susceptometru s vysokým Tc je klinicky lepší než všechny ostatní dostupné metody, a aby poskytly základní údaje potřebné pro schválení zdravotnického prostředku FDA. Navrhovaný projekt má tři konkrétní cíle:

1. kalibrovat high-Tc susceptometr s výsledky biochemické analýzy tkáně z jaterních explantátů dospělých a dětských pacientů podstupujících transplantaci jater a z klinicky indikované jaterní biopsie; a
2. prospektivně validovat high-Tc susceptometr pomocí výsledků biochemické analýzy tkáně z jaterních explantátů dospělých a dětských pacientů podstupujících transplantaci jater a z klinicky indikované jaterní biopsie; a
3. prospektivně porovnat měření koncentrace železa v játrech susceptometrem s vysokým Tc s (i) odhady odvozenými z relaxačních rychlostí zobrazování na magnetické rezonanci jater (MRI) (R2, R2*, poměry intenzity signálu), (ii) se stanovením sérového feritinu, a (iii) s histopatologickým vyšetřením s použitím biochemické analýzy koncentrací zásobního železa v játrech jako referenčního standardu.

Schválení cenově dostupného, ​​snadno použitelného nástroje pro neinvazivní měření zásob železa v játrech FDA by vedlo k velkému pokroku v léčbě pacientů s přetížením železem po transfuzích, který by našel okamžité a široké klinické využití jak v USA, tak na celém světě.