High-Tc Susceptometer för att övervaka transfusionsjärnöverskott

Detta projekt kommer att validera vår nya högövergångstemperatur (hög-Tc; arbetar vid 77°K, kyld av flytande kväve) supraledande magnetiska susceptometer som det mest kliniskt effektiva sättet att övervaka järnöverskott hos patienter som behöver kronisk transfusion av röda blodkroppar. Transfusionsjärnöverbelastning är en föräldralös sjukdom som utvecklas hos patienter som behöver regelbundna blodtransfusioner för behandling av en mängd olika refraktära anemier som i sig är föräldralösa sjukdomar, inklusive sicklecellssjukdom, thalassemia major (Cooleys anemi), Diamond-Blackfan-anemi, aplastisk anemi aplasi av ren röda blodkroppar, hypoplastiska och myelodysplastiska störningar. I USA uppskattas antalet anemiska patienter med transfusionsjärnöverskott vara mindre än 50 000. Utan järnkelaterande terapi ackumuleras potentiellt dödliga mängder järn hos dessa patienter. Eftersom kroppen saknar ett effektivt sätt att eliminera överskott av järn, deponeras järnet som finns i transfunderade röda blodkroppar gradvis i levern, hjärtat, bukspottkörteln och andra organ. Cirros, hjärtsvikt, diabetes och andra störningar utvecklas. Behandling med ett kelatbildande medel som kan binda järn och tillåta dess utsöndring från kroppen ger ett sätt att hantera transfusionsjärnöverskott som kan förlänga överlevnaden och förhindra eller lindra järninducerad organskada. Två järnkelaterande medel är nu godkända för användning i USA för behandling av transfusionsjärnöverskott: (1) deferoxamin B (Desferal®), ett parenteralt medel som har använts i nästan fyra decennier, och (ii) deferasirox (Exjade®) , ett oralt administrerat medel som introducerades 2005. Med båda kelatorerna kräver optimal behandling av patienter noggrann övervakning av kroppens järn för att förhindra järninducerad toxicitet samtidigt som man undviker negativa effekter av överdriven kelatoradministrering. Våra laboratorier föreslog ursprungligen att lagringsjärn (ferritin och hemosiderin) skulle kunna bedömas icke-invasivt in vivo genom mätning av magnetisk känslighet. Vi utvecklade därefter lågövergångstemperatur (låg-Tc; arbetar vid 4°K, kyld av flytande helium) supraledande kvantinterferensanordning (SQUID) susceptometri som en klinisk metod för kvantifiering av leverjärnslager. Övergångstemperaturen är den temperatur vid vilken det elektriska motståndet hos ett supraledande material sjunker till noll. Säkerheten, lättheten, snabbheten och komforten med magnetiska mätningar har gjort frekventa serieundersökningar tekniskt genomförbara och praktiskt acceptabla för patienter. Susceptometri tillåter exakta, direkta, tillförlitliga och upprepade mätningar av leverns järndepåer. Trots dessa fördelar begränsade kostnaden (cirka 1 000 000 USD per enhet), instrumentell komplexitet och behovet av vätske-heliumkylning av susceptometrarna med låg Tc klinisk användning av metoden. I hela världen har endast fyra låg-Tc susceptometrar använts kliniskt (i New York, Oakland, Hamburg och Turin). Nyligen, med stöd av ett Bioengineering Research Partnership Grant (R01 DK057209), har vi gjort en rad tekniska genombrott och instrumentella innovationer som har möjliggjort utbyte, omdesign och förfining av elementen i låg-Tc-susceptometern, som arbetar vid 4° K i flytande helium, med komponenter som kan fungera vid 77°K i flytande kväve. Denna nya high-Tc susceptometer, den första medicinska enheten som utnyttjar fenomenet högtemperatursupraledning, är ett billigt instrument som enkelt kan användas i en sjukhusmiljö. Dessa kliniska fas 2-studier är utformade för att testa hypotesen att mätningar av leverjärnslager med vår nya high-Tc susceptometer är kliniskt överlägsna alla andra tillgängliga metoder och för att tillhandahålla väsentliga data som behövs för FDA-godkännande av den medicinska produkten. Det föreslagna projektet har tre specifika syften:

1. att kalibrera hög-Tc-susceptometern med resultaten av biokemisk analys av vävnad från leverexplantat från vuxna och pediatriska patienter som genomgår levertransplantation och från kliniskt indikerad leverbiopsi; och
2. att prospektivt validera hög-Tc-susceptometern med hjälp av resultaten av biokemisk analys av vävnad från leverexplantat från vuxna och pediatriska patienter som genomgår levertransplantation och från kliniskt indikerad leverbiopsi; och
3. att prospektivt jämföra mätningar av järnkoncentrationen i levern med hög-Tc-susceptometern med (i) uppskattningar härledda från levermagnetisk resonanstomografi (MRT) avslappningshastigheter (R2, R2*, signalintensitetsförhållanden), (ii) med bestämningar av serumferritin, och (iii) med histopatologisk undersökning, med användning av biokemisk analys av leverlagringsjärnkoncentrationer som referensstandard.

FDA-godkännande av ett prisvärt, lättanvänt instrument för icke-invasiv mätning av leverjärnslager skulle leda till stora framsteg i hanteringen av patienter med transfusionsjärnöverskott som skulle få omedelbar och utbredd klinisk användning både i USA och över hela världen.