Susceptometr o wysokiej Tc do monitorowania przeciążenia żelazem po transfuzji

W ramach tego projektu zostanie zweryfikowany nasz nowy nadprzewodzący susceptometr magnetyczny o wysokiej temperaturze przejścia (wysoka Tc; działający w temperaturze 77°K, chłodzony ciekłym azotem) jako najskuteczniejszy klinicznie sposób monitorowania przeciążenia żelazem u pacjentów wymagających przewlekłej transfuzji krwinek czerwonych. Przeciążenie żelazem spowodowane transfuzją jest chorobą sierocą, która rozwija się u pacjentów wymagających regularnych transfuzji krwi w celu leczenia różnych opornych na leczenie niedokrwistości, które same są zaburzeniami sierocymi, w tym niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, talasemii major (niedokrwistość Cooleya), niedokrwistości Diamonda-Blackfana, niedokrwistości aplastycznej , aplazja czysto czerwonokrwinkowa, zaburzenia hipoplastyczne i mielodysplastyczne. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych liczba pacjentów z niedokrwistością z przeciążeniem żelazem po transfuzji wynosi mniej niż 50 000. Bez terapii chelatującej żelazo potencjalnie śmiertelne ilości żelaza gromadzą się u tych pacjentów. Ponieważ organizmowi brakuje skutecznych środków do usuwania nadmiaru żelaza, żelazo zawarte w przetoczonych krwinkach czerwonych jest stopniowo odkładane w wątrobie, sercu, trzustce i innych narządach. Rozwija się marskość, niewydolność serca, cukrzyca i inne zaburzenia. Leczenie środkiem chelatującym zdolnym do sekwestracji żelaza i umożliwiającym jego wydalanie z organizmu zapewnia sposób radzenia sobie z przeładowaniem żelazem po transfuzji, który może przedłużyć przeżycie i zapobiec lub złagodzić uszkodzenie narządów wywołane żelazem. Dwa środki chelatujące żelazo są obecnie zatwierdzone do stosowania w Stanach Zjednoczonych w leczeniu przeładowania żelazem po transfuzji: (1) deferoksamina B (Desferal®), środek pozajelitowy stosowany od prawie czterech dekad oraz (ii) deferazyroks (Exjade®) , środek podawany doustnie wprowadzony w 2005 r. W przypadku obu chelatorów optymalne postępowanie z pacjentami wymaga uważnego monitorowania poziomu żelaza w organizmie, aby zapobiec toksyczności wywołanej żelazem, przy jednoczesnym uniknięciu niepożądanych skutków nadmiernego podawania chelatora. Nasze laboratoria pierwotnie proponowały, że magazynowanie żelaza (ferrytyna i hemosyderyna) może być nieinwazyjnie oceniane in vivo poprzez pomiar podatności magnetycznej. Następnie opracowaliśmy susceptometrię nadprzewodzącego urządzenia do interferencji kwantowej (SQUID) w niskiej temperaturze przejścia (niska Tc; działająca w 4 ° K, chłodzona ciekłym helem) jako kliniczna metoda ilościowego oznaczania zapasów żelaza w wątrobie. Temperatura przejścia to temperatura, w której opór elektryczny materiału nadprzewodzącego spada do zera. Bezpieczeństwo, łatwość, szybkość i wygoda pomiarów magnetycznych sprawiły, że częste, seryjne badania stały się technicznie wykonalne i praktycznie akceptowalne dla pacjentów. Susceptometria pozwala na dokładne, bezpośrednie, wiarygodne i powtarzalne pomiary zapasów żelaza w wątrobie. Pomimo tych zalet, koszt (około 1 000 000 USD na urządzenie), złożoność instrumentalna i potrzeba chłodzenia cieczą-helem susceptometrów o niskiej Tc ograniczyły kliniczne zastosowanie tej metody. Na całym świecie klinicznie zastosowano tylko cztery susceptometry o niskim Tc (w Nowym Jorku, Oakland, Hamburgu i Turynie). Niedawno, przy wsparciu Bioengineering Research Partnership Grant (R01 DK057209), dokonaliśmy szeregu przełomów technologicznych i innowacji instrumentalnych, które umożliwiły wymianę, przeprojektowanie i udoskonalenie elementów susceptometru o niskiej Tc, pracującego w temperaturze 4° K w ciekłym helu, z komponentami zdolnymi do działania w temperaturze 77°K w ciekłym azocie. Ten nowy susceptometr o wysokiej Tc, pierwsze urządzenie medyczne wykorzystujące zjawisko nadprzewodnictwa wysokotemperaturowego, jest niedrogim instrumentem, który z łatwością może być używany w środowisku szpitalnym. Te badania kliniczne fazy 2 mają na celu przetestowanie hipotezy, że pomiary zapasów żelaza w wątrobie za pomocą naszego nowego susceptometru o wysokiej Tc są klinicznie lepsze od wszystkich innych dostępnych metod oraz dostarczenie niezbędnych danych potrzebnych do zatwierdzenia urządzenia medycznego przez FDA. Proponowany projekt ma trzy cele szczegółowe:

1. kalibracja susceptometru high-Tc z wynikami analizy biochemicznej tkanek z eksplantatów wątroby pobranych od pacjentów dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątroby oraz ze wskazań klinicznych biopsji wątroby; oraz
2. prospektywnej walidacji susceptometru o wysokiej Tc z wykorzystaniem wyników analizy biochemicznej tkanek z eksplantatów wątroby pobranych od pacjentów dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątroby oraz z klinicznie wskazanej biopsji wątroby; oraz
3. prospektywne porównanie pomiarów stężenia żelaza w wątrobie za pomocą susceptometru o wysokiej Tc z (i) oszacowaniami uzyskanymi na podstawie wskaźników relaksacji rezonansu magnetycznego wątroby (MRI) (R2, R2*, stosunki intensywności sygnału), (ii) z oznaczeniami stężenia ferrytyny w surowicy, oraz (iii) z badaniem histopatologicznym, z wykorzystaniem analizy biochemicznej stężeń żelaza spichrzowego w wątrobie jako wzorca odniesienia.

Zatwierdzenie przez FDA niedrogiego, łatwego w użyciu instrumentu do nieinwazyjnego pomiaru zapasów żelaza w wątrobie doprowadziłoby do znacznych postępów w leczeniu pacjentów z przeciążeniem żelazem po transfuzji, które znalazłyby natychmiastowe i szerokie zastosowanie kliniczne zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i na całym świecie.