Высокотемпературный сусцептометр для мониторинга трансфузионной перегрузки железом

Этот проект подтвердит наш новый сверхпроводящий магнитный токоприемник с высокой температурой перехода (высокая Tc; работающий при 77°K, охлаждаемый жидким азотом) как наиболее клинически эффективное средство для мониторинга перегрузки железом у пациентов, которым требуется хроническое переливание эритроцитов. Трансфузионная перегрузка железом является орфанным заболеванием, которое развивается у пациентов, которым требуются регулярные переливания крови для лечения различных рефрактерных анемий, которые сами по себе являются орфанными расстройствами, включая серповидно-клеточную анемию, большую талассемию (анемию Кули), анемию Даймонда-Блэкфана, апластическую анемию. , чистая эритроцитарная аплазия, гипопластические и миелодиспластические расстройства. В Соединенных Штатах число пациентов с анемией, перенесших трансфузионную перегрузку железом, оценивается менее чем в 50 000 человек. Без железохелатирующей терапии у этих пациентов накапливается потенциально смертельное количество железа. Поскольку в организме отсутствуют эффективные средства для выведения избытка железа, железо, содержащееся в перелитых эритроцитах, постепенно откладывается в печени, сердце, поджелудочной железе и других органах. Развиваются цирроз печени, сердечная недостаточность, сахарный диабет и другие заболевания. Лечение хелатирующим агентом, способным секвестрировать железо и обеспечивать его выведение из организма, обеспечивает средства контроля трансфузионной перегрузки железом, которые могут увеличить выживаемость и предотвратить или улучшить вызванное железом повреждение органов. Два препарата, хелатирующих железо, в настоящее время одобрены для использования в США для лечения трансфузионной перегрузки железом: (1) дефероксамин B (Desferal®), парентеральный препарат, используемый почти четыре десятилетия, и (ii) деферазирокс (Exjade®) , пероральный агент, представленный в 2005 году. Для оптимального ведения пациентов с обоими хелаторами требуется тщательный мониторинг уровня железа в организме, чтобы предотвратить токсичность, вызванную железом, и избежать побочных эффектов чрезмерного введения хелаторов. Наши лаборатории первоначально предложили неинвазивно оценивать запасы железа (ферритин и гемосидерин) in vivo путем измерения магнитной восприимчивости. Впоследствии мы разработали низкотемпературный (низкий Tc; работающий при 4°K, охлаждаемый жидким гелием) сверхпроводящий квантово-интерференционный прибор (СКВИД) сусцептометрию в качестве клинического метода количественного определения запасов железа в печени. Температура перехода – это температура, при которой электрическое сопротивление сверхпроводящего материала падает до нуля. Безопасность, простота, быстрота и удобство магнитных измерений сделали частые серийные исследования технически осуществимыми и практически приемлемыми для пациентов. Суцептометрия позволяет проводить точные, прямые, надежные и повторные измерения запасов железа в печени. Несмотря на эти преимущества, стоимость (около 1 000 000 долларов за устройство), аппаратная сложность и необходимость охлаждения жидким гелием низкотемпературных термочувствительных элементов ограничивали клиническое применение метода. Во всем мире в клинических условиях использовались только четыре низкотемпературных сусцептометра (в Нью-Йорке, Окленде, Гамбурге и Турине). Недавно при поддержке гранта Партнерства по биоинженерным исследованиям (R01 DK057209) мы сделали ряд технологических прорывов и инструментальных инноваций, которые сделали возможным замену, переработку и усовершенствование элементов низкотемпературного сусцептометра, работающего при 4°. K в жидком гелии с компонентами, способными функционировать при 77°K в жидком азоте. Этот новый высокотемпературный сусцептометр, первое медицинское устройство, использующее явление высокотемпературной сверхпроводимости, является недорогим прибором, который можно легко использовать в больничных условиях. Эти клинические исследования фазы 2 предназначены для проверки гипотезы о том, что измерения запасов железа в печени с помощью нашего нового высокотемпературного сусцептометра клинически превосходят все другие доступные методы, а также для получения важных данных, необходимых для одобрения медицинского устройства FDA. Предлагаемый проект преследует три конкретные цели:

1. откалибровать высокотемпературный сусцептометр по результатам биохимического анализа ткани из эксплантатов печени взрослых и детей, перенесших трансплантацию печени, и биопсии печени по клиническим показаниям; и
2. провести проспективную валидацию высокотемпературного сусцептометра с использованием результатов биохимического анализа ткани из эксплантатов печени взрослых и детей, перенесших трансплантацию печени, и биопсии печени по клиническим показаниям; и
3. проспективно сравнить измерения концентрации железа в печени с помощью высокотемпературного сусцептометра с (i) оценками, полученными на основе магнитно-резонансной томографии (МРТ) печени, скорости релаксации (R2, R2*, отношения интенсивности сигнала), (ii) с определениями ферритина в сыворотке, и (iii) с гистопатологическим исследованием с использованием биохимического анализа концентраций железа в печени в качестве эталонного стандарта.

Одобрение FDA доступного, легко используемого инструмента для неинвазивного измерения запасов железа в печени приведет к значительным успехам в лечении пациентов с трансфузионной перегрузкой железом, что найдет немедленное и широкое клиническое применение как в США, так и во всем мире.