High-Tc Susceptometer om transfusionele ijzerstapeling te bewaken

Dit project zal onze nieuwe supergeleidende magnetische susceptometer met hoge overgangstemperatuur (hoge Tc; werkend bij 77°K, gekoeld door vloeibare stikstof) valideren als het meest klinisch effectieve middel voor het monitoren van ijzerstapeling bij patiënten die chronische rode bloedceltransfusie nodig hebben. Transfusionele ijzerstapeling is een weesziekte die zich ontwikkelt bij patiënten die regelmatig bloedtransfusies nodig hebben voor de behandeling van een verscheidenheid aan refractaire anemieën die zelf weesaandoeningen zijn, waaronder sikkelcelanemie, thalassemie major (Cooley's anemie), Diamond-Blackfan-anemie, aplastische anemie , erytrocytaire aplasie, hypoplastische en myelodysplastische aandoeningen. In de Verenigde Staten wordt het aantal anemische patiënten met transfusie-ijzerstapeling geschat op minder dan 50.000. Zonder ijzerchelerende therapie stapelen potentieel dodelijke hoeveelheden ijzer zich op bij deze patiënten. Omdat het lichaam geen effectief middel heeft om overtollig ijzer te verwijderen, wordt het ijzer in de getransfundeerde rode bloedcellen geleidelijk afgezet in de lever, het hart, de pancreas en andere organen. Cirrose, hartfalen, diabetes en andere aandoeningen ontwikkelen zich. Behandeling met een chelaatvormer die in staat is ijzer op te slaan en de uitscheiding ervan uit het lichaam mogelijk te maken, biedt een manier om transfusie-ijzerstapeling te beheersen die de overleving kan verlengen en door ijzer veroorzaakte orgaanschade kan voorkomen of verbeteren. Twee ijzerchelaatvormers zijn nu goedgekeurd voor gebruik in de VS voor de behandeling van transfusionele ijzerstapeling: (1) deferoxamine B (Desferal®), een parenteraal middel dat al bijna vier decennia wordt gebruikt, en (ii) deferasirox (Exjade®) , een oraal toegediend middel geïntroduceerd in 2005. Met beide chelatoren vereist een optimale behandeling van patiënten een zorgvuldige controle van het ijzer in het lichaam om ijzergeïnduceerde toxiciteit te voorkomen, terwijl nadelige effecten van overmatige toediening van chelatoren worden vermeden. Onze laboratoria stelden oorspronkelijk voor dat opslagijzer (ferritine en hemosiderine) niet-invasief in vivo zou kunnen worden beoordeeld door meting van magnetische susceptibiliteit. Vervolgens ontwikkelden we susceptometrie met lage overgangstemperatuur (low-Tc; werkend bij 4°K, gekoeld door vloeibaar helium) supergeleidende kwantuminterferentie-inrichting (SQUID) als een klinische methode voor het kwantificeren van ijzervoorraden in de lever. De overgangstemperatuur is de temperatuur waarbij de elektrische weerstand van een supergeleidend materiaal tot nul daalt. De veiligheid, het gemak, de snelheid en het comfort van magnetische metingen hebben frequente, seriële onderzoeken technisch haalbaar en praktisch acceptabel gemaakt voor patiënten. Susceptometrie maakt nauwkeurige, directe, betrouwbare en herhaalde metingen van ijzervoorraden in de lever mogelijk. Ondanks deze voordelen beperkten de kosten (ongeveer $ 1.000.000 per apparaat), de instrumentele complexiteit en de behoefte aan vloeistof-heliumkoeling van de lage-Tc-susceptometers de klinische acceptatie van de methode. Wereldwijd zijn slechts vier susceptometers met lage Tc klinisch gebruikt (in New York, Oakland, Hamburg en Turijn). Onlangs hebben we, met de steun van een Bioengineering Research Partnership Grant (R01 DK057209), een reeks technologische doorbraken en instrumentele innovaties gerealiseerd die vervanging, herontwerp en verfijning van de elementen van de low-Tc susceptometer, werkend bij 4°, mogelijk hebben gemaakt. K in vloeibaar helium, met componenten die kunnen functioneren bij 77°K in vloeibare stikstof. Deze nieuwe hoge-Tc-susceptometer, het eerste medische apparaat dat gebruikmaakt van het fenomeen van supergeleiding bij hoge temperaturen, is een goedkoop instrument dat gemakkelijk kan worden gebruikt in een ziekenhuisomgeving. Deze klinische fase 2-onderzoeken zijn ontworpen om de hypothese te testen dat metingen van ijzervoorraden in de lever met onze nieuwe hoge-Tc-susceptometer klinisch superieur zijn aan alle andere beschikbare methoden en om essentiële gegevens te leveren die nodig zijn voor FDA-goedkeuring van het medische hulpmiddel. Het voorgestelde project heeft drie specifieke doelstellingen:

1. om de hoge-Tc-susceptometer te kalibreren met de resultaten van biochemische analyse van weefsel van leverexplantaten van volwassen en pediatrische patiënten die een levertransplantatie ondergaan en van klinisch geïndiceerde leverbiopsie; en
2. prospectieve validatie van de hoge-Tc-susceptometer met behulp van de resultaten van biochemische analyse van weefsel van leverexplantaten van volwassen en pediatrische patiënten die een levertransplantatie ondergaan en van klinisch geïndiceerde leverbiopsie; en
3. om metingen van de ijzerconcentratie in de lever door de hoge-Tc-susceptometer prospectief te vergelijken met (i) schattingen afgeleid van magnetische resonantie beeldvorming (MRI) relaxatiesnelheden van de lever (R2, R2*, signaalintensiteitsverhoudingen), (ii) met bepalingen van serumferritine, en (iii) met histopathologisch onderzoek, waarbij gebruik wordt gemaakt van biochemische analyse van ijzeropslagconcentraties in de lever als referentiestandaard.

FDA-goedkeuring van een betaalbaar, gemakkelijk bruikbaar instrument voor de niet-invasieve meting van ijzervoorraden in de lever zou leiden tot grote vooruitgang in de behandeling van patiënten met transfusie-ijzerstapeling die onmiddellijk en wijdverspreid klinisch gebruikt zouden worden, zowel in de VS als wereldwijd.