Susceptômetro de alto Tc para monitorar sobrecarga de ferro transfusional

Este projeto validará nosso novo susceptômetro magnético supercondutor de alta temperatura de transição (alto Tc; operando a 77°K, resfriado por nitrogênio líquido) como o meio clinicamente mais eficaz para monitorar a sobrecarga de ferro em pacientes que necessitam de transfusão crônica de glóbulos vermelhos. A sobrecarga de ferro transfusional é uma doença órfã que se desenvolve em pacientes que necessitam de transfusões de sangue regulares para tratamento de uma variedade de anemias refratárias que são distúrbios órfãos, incluindo doença falciforme, talassemia maior (anemia de Cooley), anemia de Diamond-Blackfan, anemia aplástica , aplasia eritrocitária pura, distúrbios hipoplásicos e mielodisplásicos. Nos Estados Unidos, o número de pacientes anêmicos com sobrecarga de ferro transfusional é estimado em menos de 50.000. Sem terapia de quelação de ferro, quantidades potencialmente letais de ferro se acumulam nesses pacientes. Como o organismo carece de meios eficazes para eliminar o excesso de ferro, o ferro contido nas hemácias transfundidas é progressivamente depositado no fígado, coração, pâncreas e outros órgãos. Cirrose, insuficiência cardíaca, diabetes e outros distúrbios se desenvolvem. O tratamento com um agente quelante capaz de sequestrar o ferro e permitir sua excreção do corpo fornece um meio de controlar a sobrecarga transfusional de ferro que pode prolongar a sobrevida e evitar ou melhorar os danos aos órgãos induzidos pelo ferro. Dois agentes quelantes de ferro estão agora aprovados para uso nos EUA para o tratamento da sobrecarga de ferro transfusional: (1) deferoxamina B (Desferal®), um agente parenteral em uso há quase quatro décadas, e (ii) deferasirox (Exjade®) , um agente administrado por via oral introduzido em 2005. Com ambos os quelantes, o manejo ideal dos pacientes requer um monitoramento cuidadoso do ferro corporal para evitar a toxicidade induzida pelo ferro, evitando efeitos adversos da administração excessiva do quelante. Nossos laboratórios propuseram originalmente que o armazenamento de ferro (ferritina e hemossiderina) pudesse ser avaliado de forma não invasiva in vivo pela medição da suscetibilidade magnética. Subseqüentemente, desenvolvemos a susceptometria do dispositivo supercondutor de interferência quântica (SQUID) de baixa temperatura de transição (baixo Tc; operando a 4°K, resfriado por hélio líquido) como um método clínico para quantificação dos estoques hepáticos de ferro. A temperatura de transição é a temperatura na qual a resistência elétrica de um material supercondutor cai para zero. A segurança, a facilidade, a rapidez e o conforto das medições magnéticas tornaram as investigações frequentes e em série tecnicamente viáveis ​​e praticamente aceitáveis ​​para os pacientes. A susceptometria permite medições precisas, diretas, confiáveis ​​e repetidas dos estoques hepáticos de ferro. Apesar dessas vantagens, o custo (cerca de US$ 1.000.000 por dispositivo), a complexidade instrumental e a necessidade de resfriamento com hélio líquido dos susceptômetros de baixo Tc restringiram a adoção clínica do método. Em todo o mundo, apenas quatro susceptômetros de baixo Tc foram usados ​​clinicamente (em Nova York, Oakland, Hamburgo e Turim). Recentemente, com o apoio de uma Bioengineering Research Partnership Grant (R01 DK057209), fizemos uma série de avanços tecnológicos e inovações instrumentais que possibilitaram a substituição, redesenho e refinamento dos elementos do susceptômetro de baixo Tc, operando a 4° K em hélio líquido, com componentes capazes de funcionar a 77°K em nitrogênio líquido. Este novo susceptômetro de alto Tc, o primeiro dispositivo médico que utiliza o fenômeno da supercondutividade de alta temperatura, é um instrumento barato que pode ser facilmente usado em ambiente hospitalar. Esses estudos clínicos de Fase 2 são projetados para testar a hipótese de que as medições dos estoques hepáticos de ferro com nosso novo susceptômetro de alto Tc são clinicamente superiores a todos os outros métodos disponíveis e para fornecer dados essenciais necessários para a aprovação do dispositivo médico pela FDA. O projeto proposto tem três objetivos específicos:

1. calibrar o susceptômetro de alto Tc com os resultados da análise bioquímica de tecido de explantes hepáticos de pacientes adultos e pediátricos submetidos a transplante hepático e de biópsia hepática clinicamente indicada; e
2. validar prospectivamente o susceptômetro de alto Tc usando os resultados da análise bioquímica de tecido de explantes hepáticos de pacientes adultos e pediátricos submetidos a transplante hepático e de biópsia hepática clinicamente indicada; e
3. comparar prospectivamente as medições da concentração hepática de ferro pelo susceptômetro de alta Tc com (i) estimativas derivadas das taxas de relaxamento da ressonância magnética (MRI) do fígado (R2, R2*, razões de intensidade do sinal), (ii) com determinações de ferritina sérica, e (iii) com exame histopatológico, utilizando como padrão de referência a análise bioquímica das concentrações de ferro armazenado no fígado.

A aprovação pela FDA de um instrumento acessível e prontamente utilizável para a medição não invasiva dos estoques hepáticos de ferro levaria a grandes avanços no manejo de pacientes com sobrecarga de ferro transfusional que encontrariam uso clínico imediato e generalizado nos EUA e no mundo.