Hochtemperatur-Suszeptometer zur Überwachung der transfusionsbedingten Eisenüberladung

Dieses Projekt wird unser neues supraleitendes magnetisches Suszeptometer mit hoher Übergangstemperatur (hohe Tc; Betrieb bei 77 °K, gekühlt durch flüssigen Stickstoff) als das klinisch wirksamste Mittel zur Überwachung einer Eisenüberladung bei Patienten validieren, die eine chronische Transfusion roter Blutkörperchen benötigen. Die transfusionsbedingte Eisenüberladung ist eine seltene Erkrankung, die bei Patienten auftritt, die regelmäßige Bluttransfusionen zur Behandlung einer Vielzahl von refraktären Anämien benötigen, die selbst seltene Erkrankungen sind, darunter Sichelzellenanämie, Thalassaemia major (Cooley-Anämie), Diamond-Blackfan-Anämie und aplastische Anämie , reine Erythroblastopenie, hypoplastische und myelodysplastische Störungen. In den Vereinigten Staaten wird die Zahl der anämischen Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung auf weniger als 50.000 geschätzt. Ohne Eisen-Chelat-Therapie reichern sich bei diesen Patienten potenziell tödliche Eisenmengen an. Da dem Körper ein wirksames Mittel zur Beseitigung von überschüssigem Eisen fehlt, wird das in transfundierten roten Blutkörperchen enthaltene Eisen nach und nach in Leber, Herz, Bauchspeicheldrüse und anderen Organen abgelagert. Zirrhose, Herzinsuffizienz, Diabetes und andere Erkrankungen entwickeln sich. Die Behandlung mit einem Chelatbildner, der in der Lage ist, Eisen zu sequestrieren und seine Ausscheidung aus dem Körper zu ermöglichen, bietet ein Mittel zur Behandlung einer transfusionsbedingten Eisenüberladung, die das Überleben verlängern und eiseninduzierte Organschäden abwenden oder lindern kann. Zwei Eisen-Chelatbildner sind jetzt in den USA zur Behandlung von transfusionsbedingter Eisenüberladung zugelassen: (1) Deferoxamin B (Desferal®), ein parenteraler Wirkstoff, der seit fast vier Jahrzehnten verwendet wird, und (ii) Deferasirox (Exjade®). , ein oral verabreichtes Mittel, das 2005 eingeführt wurde. Bei beiden Chelatoren erfordert eine optimale Behandlung der Patienten eine sorgfältige Überwachung des Körpereisens, um eine eiseninduzierte Toxizität zu verhindern und gleichzeitig die Nebenwirkungen einer übermäßigen Chelatorverabreichung zu vermeiden. Unsere Labors schlugen ursprünglich vor, dass Speichereisen (Ferritin und Hämosiderin) nicht-invasiv in vivo durch Messung der magnetischen Suszeptibilität bewertet werden könnte. Anschließend entwickelten wir Suszeptometrie mit Suszeptometrie für supraleitende Quanteninterferenzgeräte (SQUID) mit niedriger Übergangstemperatur (niedrige Tc; Betrieb bei 4 °K, gekühlt durch flüssiges Helium) als klinische Methode zur Quantifizierung der hepatischen Eisenspeicher. Die Übergangstemperatur ist die Temperatur, bei der der elektrische Widerstand eines supraleitenden Materials auf Null abfällt. Die Sicherheit, Leichtigkeit, Schnelligkeit und der Komfort magnetischer Messungen haben häufige Reihenuntersuchungen technisch machbar und für Patienten praktisch akzeptabel gemacht. Die Suszeptometrie ermöglicht genaue, direkte, zuverlässige und wiederholte Messungen der hepatischen Eisenspeicher. Trotz dieser Vorteile schränkten die Kosten (etwa 1.000.000 $ pro Gerät), die instrumentelle Komplexität und die Notwendigkeit einer Kühlung mit flüssigem Helium der Niedrig-Tc-Suszeptometer die klinische Anwendung des Verfahrens ein. Weltweit wurden nur vier Low-Tc-Suszeptometer klinisch eingesetzt (in New York, Oakland, Hamburg und Turin). Kürzlich haben wir mit Unterstützung eines Bioengineering Research Partnership Grant (R01 DK057209) eine Reihe von technologischen Durchbrüchen und instrumentellen Innovationen erzielt, die den Austausch, die Neugestaltung und die Verfeinerung der Elemente des bei 4° betriebenen Suszeptometers mit niedrigem Tc ermöglicht haben K in flüssigem Helium, mit Komponenten, die bei 77 °K in flüssigem Stickstoff funktionieren können. Dieses neue Hoch-Tc-Suszeptometer, das erste medizinische Gerät, das das Phänomen der Hochtemperatur-Supraleitung nutzt, ist ein kostengünstiges Instrument, das problemlos in einer Krankenhausumgebung eingesetzt werden kann. Diese klinischen Phase-2-Studien sollen die Hypothese testen, dass Messungen der hepatischen Eisenspeicher mit unserem neuen Hoch-Tc-Suszeptometer allen anderen verfügbaren Methoden klinisch überlegen sind, und wesentliche Daten liefern, die für die FDA-Zulassung des Medizinprodukts erforderlich sind. Das vorgeschlagene Projekt hat drei spezifische Ziele:

1. um das Hoch-Tc-Suszeptometer mit den Ergebnissen der biochemischen Analyse von Gewebe aus Leberexplantaten von erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, und von klinisch indizierter Leberbiopsie zu kalibrieren; und
2. prospektive Validierung des Hoch-Tc-Suszeptometers unter Verwendung der Ergebnisse der biochemischen Analyse von Gewebe aus Leberexplantaten von erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, und von klinisch indizierter Leberbiopsie; und
3. um prospektiv Messungen der hepatischen Eisenkonzentration durch das Hoch-Tc-Suszeptometer mit (i) Schätzungen zu vergleichen, die aus Relaxationsraten der Leber-Magnetresonanztomographie (MRT) (R2, R2*, Signalintensitätsverhältnisse), (ii) mit Bestimmungen von Serum-Ferritin abgeleitet wurden, und (iii) mit histopathologischer Untersuchung unter Verwendung einer biochemischen Analyse der Eisenspeicherkonzentrationen in der Leber als Referenzstandard.

Die FDA-Zulassung eines erschwinglichen, leicht anwendbaren Instruments zur nicht-invasiven Messung der hepatischen Eisenspeicher würde zu großen Fortschritten bei der Behandlung von Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung führen, die sowohl in den USA als auch weltweit sofortige und weit verbreitete klinische Anwendung finden würden.