Susceptomètre High-Tc pour surveiller la surcharge en fer transfusionnelle

Ce projet validera notre nouveau susceptomètre magnétique supraconducteur à température de transition élevée (haute Tc ; fonctionnant à 77 °K, refroidi par de l'azote liquide) comme le moyen le plus efficace sur le plan clinique pour surveiller la surcharge en fer chez les patients nécessitant une transfusion chronique de globules rouges. La surcharge en fer transfusionnelle est une maladie orpheline qui se développe chez les patients qui nécessitent des transfusions sanguines régulières pour le traitement de diverses anémies réfractaires qui sont elles-mêmes des troubles orphelins, notamment la drépanocytose, la thalassémie majeure (anémie de Cooley), l'anémie Diamond-Blackfan, l'anémie aplasique , aplasie pure des globules rouges, troubles hypoplasiques et myélodysplasiques. Aux États-Unis, le nombre de patients anémiques présentant une surcharge en fer transfusionnelle est estimé à moins de 50 000. Sans traitement chélatant le fer, des quantités potentiellement mortelles de fer s'accumulent chez ces patients. Comme l'organisme ne dispose pas d'un moyen efficace pour éliminer l'excès de fer, le fer contenu dans les globules rouges transfusés se dépose progressivement dans le foie, le cœur, le pancréas et d'autres organes. Cirrhose, insuffisance cardiaque, diabète et autres troubles se développent. Le traitement avec un agent chélateur capable de séquestrer le fer et de permettre son excrétion du corps fournit un moyen de gérer la surcharge en fer transfusionnelle qui peut prolonger la survie et prévenir ou améliorer les lésions organiques induites par le fer. Deux agents chélateurs du fer sont désormais approuvés aux États-Unis pour le traitement de la surcharge en fer transfusionnelle : (1) la déféroxamine B (Desferal®), un agent parentéral utilisé depuis près de quatre décennies, et (ii) le déférasirox (Exjade®) , un agent administré par voie orale introduit en 2005. Avec les deux chélateurs, une prise en charge optimale des patients nécessite une surveillance attentive du fer corporel pour prévenir la toxicité induite par le fer tout en évitant les effets indésirables d'une administration excessive de chélateurs. Nos laboratoires ont initialement proposé que le fer de stockage (ferritine et hémosidérine) puisse être évalué de manière non invasive in vivo par la mesure de la susceptibilité magnétique. Nous avons ensuite développé une susceptométrie supraconductrice à dispositif d'interférence quantique (SQUID) à basse température de transition (faible Tc; fonctionnant à 4 ° K, refroidi par de l'hélium liquide) comme méthode clinique de quantification des réserves de fer hépatiques. La température de transition est la température à laquelle la résistance électrique d'un matériau supraconducteur tombe à zéro. La sécurité, la facilité, la rapidité et le confort des mesures magnétiques ont rendu les examens en série fréquents techniquement réalisables et pratiquement acceptables pour les patients. La susceptométrie permet des mesures précises, directes, fiables et répétées des réserves de fer hépatiques. Malgré ces avantages, le coût (environ 1 000 000 $ par appareil), la complexité instrumentale et le besoin de refroidissement à l'hélium liquide des susceptomètres à faible Tc ont limité l'adoption clinique de la méthode. Dans le monde, seuls quatre susceptomètres à faible Tc ont été utilisés en clinique (à New York, Oakland, Hambourg et Turin). Récemment, avec le soutien d'une subvention de partenariat de recherche en bio-ingénierie (R01 DK057209), nous avons réalisé une série de percées technologiques et d'innovations instrumentales qui ont rendu possible le remplacement, la refonte et le raffinement des éléments du susceptomètre à faible Tc, fonctionnant à 4° K dans l'hélium liquide, avec des composants capables de fonctionner à 77°K dans l'azote liquide. Ce nouveau susceptomètre à haute Tc, premier dispositif médical utilisant le phénomène de supraconductivité à haute température, est un instrument peu coûteux et facilement utilisable en milieu hospitalier. Ces études cliniques de phase 2 sont conçues pour tester l'hypothèse selon laquelle les mesures des réserves de fer hépatiques avec notre nouveau susceptomètre à haute Tc sont cliniquement supérieures à toutes les autres méthodes disponibles et pour fournir les données essentielles nécessaires à l'approbation du dispositif médical par la FDA. Le projet proposé a trois objectifs spécifiques :

1. pour calibrer le susceptomètre à haute Tc avec les résultats de l'analyse biochimique des tissus d'explants de foie de patients adultes et pédiatriques subissant une transplantation hépatique et de biopsie hépatique cliniquement indiquée ; et
2. valider prospectivement le susceptomètre à haute Tc en utilisant les résultats d'analyses biochimiques de tissus provenant d'explants de foie de patients adultes et pédiatriques subissant une transplantation hépatique et d'une biopsie hépatique cliniquement indiquée ; et
3. comparer prospectivement les mesures de la concentration hépatique en fer par le susceptomètre à haut Tc avec (i) les estimations dérivées des taux de relaxation de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie (R2, R2*, rapports d'intensité du signal), (ii) avec les dosages de la ferritine sérique, et (iii) avec un examen histopathologique, en utilisant l'analyse biochimique des concentrations de fer dans le foie comme étalon de référence.

L'approbation par la FDA d'un instrument abordable et facilement utilisable pour la mesure non invasive des réserves de fer hépatiques conduirait à des avancées majeures dans la prise en charge des patients présentant une surcharge en fer transfusionnelle qui trouveraient une utilisation clinique immédiate et généralisée aux États-Unis et dans le monde.