High-Tc Susceptometer til at overvåge transfusionsjernoverbelastning

Dette projekt vil validere vores nye højovergangstemperatur (høj-Tc; opererer ved 77°K, afkølet med flydende nitrogen) superledende magnetiske susceptometer som det mest klinisk effektive middel til at overvåge jernoverbelastning hos patienter, der har behov for kronisk transfusion af røde blodlegemer. Transfusionsjernoverbelastning er en forældreløs sygdom, der udvikler sig hos patienter, som har behov for regelmæssige blodtransfusioner til behandling af en række refraktære anæmier, som i sig selv er forældreløse lidelser, herunder seglcellesygdom, thalassæmi major (Cooley's anæmi), Diamond-Blackfan anæmi, aplastisk anæmi , ren røde celle aplasi, hypoplastiske og myelodysplastiske lidelser. I USA anslås antallet af anæmiske patienter med transfusionsjernoverskud til at være mindre end 50.000. Uden jernchelaterende terapi ophobes potentielt dødelige mængder jern hos disse patienter. Fordi kroppen mangler et effektivt middel til at fjerne overskydende jern, aflejres jernet i transfunderede røde blodlegemer gradvist i leveren, hjertet, bugspytkirtlen og andre organer. Skrumpelever, hjertesvigt, diabetes og andre lidelser udvikler sig. Behandling med et chelateringsmiddel, der er i stand til at sekvestrere jern og tillade dets udskillelse fra kroppen, giver et middel til at håndtere transfusionsjernoverbelastning, der kan forlænge overlevelse og afværge eller lindre jern-induceret organskade. To jernchelaterende midler er nu godkendt til brug i USA til behandling af transfusionsjernoverskud: (1) deferoxamin B (Desferal®), et parenteralt middel i brug i næsten fire årtier, og (ii) deferasirox (Exjade®) , et oralt administreret middel introduceret i 2005. Med begge chelatorer kræver optimal behandling af patienter omhyggelig overvågning af kropsjern for at forhindre jern-induceret toksicitet og samtidig undgå uønskede virkninger af overdreven chelatoradministration. Vores laboratorier foreslog oprindeligt, at lagerjern (ferritin og hæmosiderin) kunne vurderes non-invasivt in vivo ved måling af magnetisk følsomhed. Vi udviklede efterfølgende lav-overgangstemperatur (lav-Tc; opererer ved 4°K, afkølet med flydende helium) superledende kvanteinterferensanordning (SQUID) susceptometri som en klinisk metode til kvantificering af leverjernlagre. Overgangstemperaturen er den temperatur, hvor den elektriske modstand af et superledende materiale falder til nul. Sikkerheden, letheden, hurtigheden og komforten ved magnetiske målinger har gjort hyppige, serielle undersøgelser teknisk mulige og praktisk acceptable for patienter. Susceptometri tillader nøjagtige, direkte, pålidelige og gentagne målinger af jernlagre i leveren. På trods af disse fordele begrænsede omkostningerne (ca. $1.000.000 pr. enhed), instrumentel kompleksitet og behovet for væske-helium afkøling af lav-Tc susceptometre den kliniske anvendelse af metoden. På verdensplan er kun fire lav-Tc susceptometre blevet brugt klinisk (i New York, Oakland, Hamburg og Torino). For nylig har vi med støtte fra et Bioengineering Research Partnership Grant (R01 DK057209) lavet en række teknologiske gennembrud og instrumentelle innovationer, der har muliggjort udskiftning, redesign og forfining af elementerne i lav-Tc susceptometeret, der opererer ved 4° K i flydende helium, med komponenter i stand til at fungere ved 77°K i flydende nitrogen. Dette nye høj-Tc susceptometer, det første medicinske udstyr, der udnytter fænomenet højtemperatur superledning, er et billigt instrument, der nemt kan bruges i et hospitalsmiljø. Disse kliniske fase 2-studier er designet til at teste hypotesen om, at målinger af hepatiske jernlagre med vores nye høj-Tc susceptometer er klinisk overlegne i forhold til alle andre tilgængelige metoder og til at levere væsentlige data, der er nødvendige for FDA-godkendelse af det medicinske udstyr. Det foreslåede projekt har tre specifikke mål:

1. at kalibrere high-Tc susceptometeret med resultaterne af biokemisk analyse af væv fra levereksplantater fra voksne og pædiatriske patienter, der gennemgår levertransplantation, og fra klinisk indiceret leverbiopsi; og
2. at prospektivt validere high-Tc susceptometeret ved hjælp af resultaterne af biokemisk analyse af væv fra levereksplantater fra voksne og pædiatriske patienter, der gennemgår levertransplantation, og fra klinisk indiceret leverbiopsi; og
3. prospektivt at sammenligne målinger af hepatisk jernkoncentration med høj-Tc susceptometeret med (i) estimater afledt af levermagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) afslapningshastigheder (R2, R2*, signalintensitetsforhold), (ii) med bestemmelser af serumferritin, og (iii) med histopatologisk undersøgelse under anvendelse af biokemisk analyse af leveropbevarende jernkoncentrationer som referencestandard.

FDA-godkendelse af et overkommeligt, let anvendeligt instrument til ikke-invasiv måling af leverjerndepoter ville føre til store fremskridt i håndteringen af ​​patienter med transfusionsjernoverbelastning, som ville finde øjeblikkelig og udbredt klinisk anvendelse både i USA og på verdensplan.