High-Tc Susceptometer for å overvåke transfusjonal jernoverbelastning

Dette prosjektet vil validere vårt nye superledende magnetiske susceptometer med høy overgangstemperatur (høy-Tc; opererer ved 77°K, avkjølt med flytende nitrogen) som det mest klinisk effektive middelet for å overvåke jernoverskudd hos pasienter som trenger kronisk overføring av røde blodlegemer. Transfusjonsjernoverskudd er en foreldreløs sykdom som utvikler seg hos pasienter som trenger regelmessige blodoverføringer for behandling av en rekke ildfaste anemier som i seg selv er foreldreløse lidelser, inkludert sigdcellesykdom, thalassemia major (Cooleys anemi), Diamond-Blackfan anemi, aplastisk anemi , ren rødcelleaplasi, hypoplastiske og myelodysplastiske lidelser. I USA er antallet anemiske pasienter med transfusjonal jernoverbelastning anslått til å være mindre enn 50 000. Uten jern-chelaterende terapi akkumuleres potensielt dødelige mengder jern hos disse pasientene. Fordi kroppen mangler et effektivt middel for å eliminere overflødig jern, avsettes jernet i transfuserte røde blodlegemer gradvis i leveren, hjertet, bukspyttkjertelen og andre organer. Skrumplever, hjertesvikt, diabetes og andre lidelser utvikles. Behandling med et chelateringsmiddel som er i stand til å sekvestrere jern og tillate dets utskillelse fra kroppen, gir et middel til å håndtere transfusjonell jernoverbelastning som kan forlenge overlevelsen og avverge eller lindre jernindusert organskade. To jernchelaterende midler er nå godkjent for bruk i USA for behandling av transfusjonal jernoverbelastning: (1) deferoksamin B (Desferal®), et parenteralt middel i bruk i nesten fire tiår, og (ii) deferasirox (Exjade®) , et oralt administrert middel introdusert i 2005. Med begge chelatorer krever optimal behandling av pasienter nøye overvåking av kroppens jern for å forhindre jernindusert toksisitet og samtidig unngå uønskede effekter av overdreven chelatoradministrasjon. Våre laboratorier foreslo opprinnelig at lagringsjern (ferritin og hemosiderin) kunne vurderes ikke-invasivt in vivo ved måling av magnetisk følsomhet. Deretter utviklet vi lav-overgangstemperatur (lav-Tc; opererer ved 4°K, avkjølt med flytende helium) superledende kvanteinterferensenhet (SQUID) susceptometri som en klinisk metode for kvantifisering av hepatiske jernlagre. Overgangstemperaturen er temperaturen der den elektriske motstanden til et superledende materiale faller til null. Sikkerheten, enkelheten, hurtigheten og komforten til magnetiske målinger har gjort hyppige, serielle undersøkelser teknisk mulige og praktisk akseptable for pasienter. Susceptometri tillater nøyaktige, direkte, pålitelige og gjentatte målinger av hepatiske jernlagre. Til tross for disse fordelene, begrenset kostnaden (omtrent $1 000 000 per enhet), instrumentell kompleksitet og behovet for væske-helium-kjøling av lav-Tc-susceptometrene klinisk bruk av metoden. På verdensbasis har bare fire lav-Tc susceptometre blitt brukt klinisk (i New York, Oakland, Hamburg og Torino). Nylig, med støtte fra et Bioengineering Research Partnership Grant (R01 DK057209), har vi gjort en rekke teknologiske gjennombrudd og instrumentelle innovasjoner som har muliggjort erstatning, redesign og foredling av elementene i lav-Tc susceptometeret, som opererer ved 4° K i flytende helium, med komponenter som kan fungere ved 77°K i flytende nitrogen. Dette nye høy-Tc susceptometeret, det første medisinske utstyret som utnytter fenomenet høytemperatur superledning, er et rimelig instrument som enkelt kan brukes i sykehusmiljøer. Disse kliniske fase 2-studiene er utformet for å teste hypotesen om at målinger av hepatiske jernlagre med vårt nye høy-Tc susceptometer er klinisk overlegne alle andre tilgjengelige metoder og for å levere viktige data som er nødvendige for FDA-godkjenning av det medisinske utstyret. Det foreslåtte prosjektet har tre spesifikke mål:

1. å kalibrere høy-Tc-susceptometeret med resultatene av biokjemisk analyse av vev fra levereksplantater fra voksne og pediatriske pasienter som gjennomgår levertransplantasjon og fra klinisk indisert leverbiopsi; og
2. å prospektivt validere høy-Tc-susceptometeret ved å bruke resultatene av biokjemisk analyse av vev fra levereksplantater fra voksne og pediatriske pasienter som gjennomgår levertransplantasjon og fra klinisk indisert leverbiopsi; og
3. å prospektivt sammenligne målinger av hepatisk jernkonsentrasjon med høy-Tc-susceptometeret med (i) estimater utledet fra levermagnetisk resonansavbildning (MRI) relaksasjonshastigheter (R2, R2*, signalintensitetsforhold), (ii) med bestemmelser av serumferritin, og (iii) med histopatologisk undersøkelse, ved bruk av biokjemisk analyse av leverlagringsjernkonsentrasjoner som referansestandard.

FDA-godkjenning av et rimelig, lett anvendbart instrument for ikke-invasiv måling av hepatiske jernlagre vil føre til store fremskritt i behandlingen av pasienter med transfusjonell jernoverbelastning som vil finne umiddelbar og utbredt klinisk bruk både i USA og over hele verden.