Suscettometro ad alta Tc per monitorare il sovraccarico di ferro trasfusionale

Questo progetto convaliderà il nostro nuovo suscettometro magnetico superconduttore ad alta temperatura di transizione (alta Tc; operante a 77°K, raffreddato da azoto liquido) come il mezzo clinicamente più efficace per monitorare il sovraccarico di ferro nei pazienti che richiedono trasfusioni croniche di globuli rossi. Il sovraccarico di ferro trasfusionale è una malattia orfana che si sviluppa in pazienti che richiedono regolari trasfusioni di sangue per il trattamento di una varietà di anemie refrattarie che sono esse stesse malattie orfane, tra cui l'anemia falciforme, la talassemia major (anemia di Cooley), l'anemia di Diamond-Blackfan, l'anemia aplastica , aplasia eritroide pura, disturbi ipoplastici e mielodisplastici. Negli Stati Uniti, si stima che il numero di pazienti anemici con sovraccarico di ferro trasfusionale sia inferiore a 50.000. Senza terapia ferrochelante, in questi pazienti si accumulano quantità potenzialmente letali di ferro. Poiché all'organismo manca un mezzo efficace per eliminare il ferro in eccesso, il ferro contenuto nei globuli rossi trasfusi si deposita progressivamente nel fegato, nel cuore, nel pancreas e in altri organi. Si sviluppano cirrosi, insufficienza cardiaca, diabete e altri disturbi. Il trattamento con un agente chelante in grado di sequestrare il ferro e consentirne l'escrezione dal corpo fornisce un mezzo per gestire il sovraccarico di ferro trasfusionale che può prolungare la sopravvivenza e prevenire o migliorare il danno d'organo indotto dal ferro. Due agenti chelanti il ​​ferro sono ora approvati per l'uso negli Stati Uniti per il trattamento del sovraccarico di ferro trasfusionale: (1) deferoxamina B (Desferal®), un agente parenterale in uso da quasi quattro decenni, e (ii) deferasirox (Exjade®) , un agente somministrato per via orale introdotto nel 2005. Con entrambi i chelanti, la gestione ottimale dei pazienti richiede un attento monitoraggio del ferro corporeo per prevenire la tossicità indotta dal ferro evitando gli effetti avversi di un'eccessiva somministrazione di chelanti. I nostri laboratori hanno originariamente proposto che il ferro di stoccaggio (ferritina ed emosiderina) potesse essere valutato in modo non invasivo in vivo misurando la suscettività magnetica. Successivamente abbiamo sviluppato la suscettometria del dispositivo di interferenza quantistica superconduttiva (SQUID) a bassa temperatura di transizione (bassa Tc; operante a 4 ° K, raffreddata da elio liquido) come metodo clinico per la quantificazione delle riserve di ferro epatico. La temperatura di transizione è la temperatura alla quale la resistenza elettrica di un materiale superconduttore scende a zero. La sicurezza, la facilità, la rapidità e il comfort delle misurazioni magnetiche hanno reso le frequenti indagini seriali tecnicamente fattibili e praticamente accettabili per i pazienti. La suscettometria consente misurazioni accurate, dirette, affidabili e ripetute dei depositi di ferro epatico. Nonostante questi vantaggi, il costo (circa $ 1.000.000 per dispositivo), la complessità strumentale e la necessità di raffreddamento ad elio liquido dei suscettometri a bassa Tc hanno limitato l'adozione clinica del metodo. In tutto il mondo, solo quattro suscettometri a bassa Tc sono stati utilizzati clinicamente (a New York, Oakland, Amburgo e Torino). Recentemente, con il supporto di un Bioengineering Research Partnership Grant (R01 DK057209), abbiamo realizzato una serie di progressi tecnologici e innovazioni strumentali che hanno reso possibile la sostituzione, la riprogettazione e il perfezionamento degli elementi del suscettometro a bassa Tc, operante a 4° K in elio liquido, con componenti in grado di funzionare a 77°K in azoto liquido. Questo nuovo suscettometro ad alta Tc, il primo dispositivo medico che utilizza il fenomeno della superconduttività ad alta temperatura, è uno strumento economico che può essere facilmente utilizzato in ambiente ospedaliero. Questi studi clinici di fase 2 sono progettati per testare l'ipotesi che le misurazioni delle riserve di ferro epatico con il nostro nuovo suscettometro ad alta Tc siano clinicamente superiori a tutti gli altri metodi disponibili e per fornire i dati essenziali necessari per l'approvazione della FDA del dispositivo medico. Il progetto proposto ha tre obiettivi specifici:

1. calibrare il suscettometro ad alta Tc con i risultati dell'analisi biochimica di tessuto da espianti di fegato di pazienti adulti e pediatrici sottoposti a trapianto di fegato e da biopsia epatica clinicamente indicata; e
2. validare prospetticamente il suscettometro ad alta Tc utilizzando i risultati dell'analisi biochimica del tessuto da espianti di fegato da pazienti adulti e pediatrici sottoposti a trapianto di fegato e da biopsia epatica clinicamente indicata; e
3. confrontare in modo prospettico le misurazioni della concentrazione di ferro epatico mediante il suscettometro ad alto Tc con (i) le stime derivate dai tassi di rilassamento della risonanza magnetica epatica (MRI) (R2, R2*, rapporti di intensità del segnale), (ii) con le determinazioni della ferritina sierica, e (iii) con esame istopatologico, utilizzando l'analisi biochimica delle concentrazioni di ferro immagazzinato nel fegato come standard di riferimento.

L'approvazione da parte della FDA di uno strumento accessibile e facilmente utilizzabile per la misurazione non invasiva delle riserve di ferro epatico porterebbe a importanti progressi nella gestione dei pazienti con sovraccarico di ferro trasfusionale che troverebbero un uso clinico immediato e diffuso sia negli Stati Uniti che nel mondo.