Susceptómetro de alta Tc para monitorear la sobrecarga transfusional de hierro

Este proyecto validará nuestro nuevo susceptómetro magnético superconductor de alta temperatura de transición (alta Tc; operando a 77°K, enfriado por nitrógeno líquido) como el medio clínicamente más efectivo para monitorear la sobrecarga de hierro en pacientes que requieren una transfusión crónica de glóbulos rojos. La sobrecarga transfusional de hierro es una enfermedad huérfana que se desarrolla en pacientes que requieren transfusiones de sangre regulares para el tratamiento de una variedad de anemias refractarias que son en sí mismas trastornos huérfanos, incluida la enfermedad de células falciformes, la talasemia mayor (anemia de Cooley), la anemia de Diamond-Blackfan, la anemia aplásica , aplasia pura de glóbulos rojos, trastornos hipoplásicos y mielodisplásicos. En los Estados Unidos, el número de pacientes anémicos con sobrecarga transfusional de hierro se estima en menos de 50 000. Sin una terapia quelante de hierro, estos pacientes acumulan cantidades potencialmente letales de hierro. Debido a que el cuerpo carece de un medio eficaz para eliminar el exceso de hierro, el hierro contenido en los glóbulos rojos transfundidos se deposita progresivamente en el hígado, el corazón, el páncreas y otros órganos. Se desarrollan cirrosis, insuficiencia cardíaca, diabetes y otros trastornos. El tratamiento con un agente quelante capaz de secuestrar el hierro y permitir su excreción del cuerpo proporciona un medio para controlar la sobrecarga transfusional de hierro que puede prolongar la supervivencia y evitar o mejorar el daño orgánico inducido por el hierro. Dos agentes quelantes de hierro ahora están aprobados para su uso en los EE. UU. para el tratamiento de la sobrecarga transfusional de hierro: (1) deferoxamina B (Desferal®), un agente parenteral en uso durante casi cuatro décadas, y (ii) deferasirox (Exjade®) , un agente administrado por vía oral introducido en 2005. Con ambos quelantes, el manejo óptimo de los pacientes requiere un control cuidadoso del hierro corporal para prevenir la toxicidad inducida por el hierro y evitar los efectos adversos de la administración excesiva de quelantes. Nuestros laboratorios propusieron originalmente que el almacenamiento de hierro (ferritina y hemosiderina) podría evaluarse in vivo de forma no invasiva mediante la medición de la susceptibilidad magnética. Posteriormente, desarrollamos la susceptometría del dispositivo superconductor de interferencia cuántica (SQUID) de baja temperatura de transición (baja Tc; operando a 4 ° K, enfriado por helio líquido) como un método clínico para la cuantificación de las reservas de hierro hepático. La temperatura de transición es la temperatura a la cual la resistencia eléctrica de un material superconductor cae a cero. La seguridad, facilidad, rapidez y comodidad de las mediciones magnéticas han hecho que las investigaciones en serie frecuentes sean técnicamente factibles y prácticamente aceptables para los pacientes. La susceptometría permite mediciones precisas, directas, confiables y repetidas de las reservas hepáticas de hierro. A pesar de estas ventajas, el costo (alrededor de $ 1,000,000 por dispositivo), la complejidad instrumental y la necesidad de enfriamiento con helio líquido de los susceptómetros de baja Tc restringieron la adopción clínica del método. A nivel mundial, solo se han utilizado clínicamente cuatro susceptómetros de baja Tc (en Nueva York, Oakland, Hamburgo y Turín). Recientemente, con el apoyo de una Subvención de Asociación de Investigación de Bioingeniería (R01 DK057209), hemos realizado una serie de avances tecnológicos e innovaciones instrumentales que han hecho posible el reemplazo, rediseño y refinamiento de los elementos del susceptómetro de baja Tc, que opera a 4° K en helio líquido, con componentes capaces de funcionar a 77°K en nitrógeno líquido. Este nuevo susceptómetro de alta Tc, el primer dispositivo médico que utiliza el fenómeno de la superconductividad a alta temperatura, es un instrumento económico que se puede usar fácilmente en un entorno hospitalario. Estos estudios clínicos de fase 2 están diseñados para probar la hipótesis de que las mediciones de las reservas de hierro hepático con nuestro nuevo susceptómetro de alta Tc son clínicamente superiores a todos los demás métodos disponibles y para proporcionar los datos esenciales necesarios para la aprobación del dispositivo médico por parte de la FDA. El proyecto propuesto tiene tres objetivos específicos:

1. calibrar el susceptómetro de alta Tc con los resultados del análisis bioquímico de tejido de explantes hepáticos de pacientes adultos y pediátricos sometidos a trasplante hepático y de biopsia hepática clínicamente indicada; y
2. validar prospectivamente el susceptómetro de alta Tc utilizando los resultados del análisis bioquímico de tejido de explantes hepáticos de pacientes adultos y pediátricos sometidos a trasplante hepático y de biopsia hepática clínicamente indicada; y
3. comparar prospectivamente las mediciones de la concentración de hierro hepático por el susceptómetro de alta Tc con (i) estimaciones derivadas de las tasas de relajación de imágenes de resonancia magnética (IRM) hepática (R2, R2*, relaciones de intensidad de la señal), (ii) con determinaciones de ferritina sérica, y (iii) con examen histopatológico, utilizando el análisis bioquímico de las concentraciones de hierro almacenadas en el hígado como estándar de referencia.

La aprobación por parte de la FDA de un instrumento asequible y fácilmente utilizable para la medición no invasiva de las reservas hepáticas de hierro conduciría a importantes avances en el tratamiento de pacientes con sobrecarga transfusional de hierro que encontrarían un uso clínico inmediato y generalizado tanto en los EE. UU. como en todo el mundo.