Studium odpočinku a tělesného fungování u Freeman-Sheldonova syndromu a souvisejících stavů (FSS-EDICT I)

Tato studie je výzkumným projektem, který iniciovala postgraduální výzkumná studentka (Mikaela I. Poling) a asistoval jí kolega z klinické genetiky a postgraduální student (Andrés Morales) při částečném splnění požadavků pro jejich magisterské studium v ​​oboru Klinická a aplikovaná fyziologie, pod schválením, vedení a dohled nad studiem PI (Rodger J. McCormick).

Význam současné studie:

FSS je vzácná lidská neuromuskuloskeletální porucha přítomná před narozením, zahrnující primárně končetinové a kraniofaciální deformity. Neexistují žádné prospektivní studie zabývající se fyziologickými parametry, které jsou nezbytné pro pochopení základní patologie a patofyziologie Freeman-Sheldonova syndromu. Objasnění jakýchkoli odchylek ve výchozích a stresových fyziologických parametrech u pacientů s FSS oproti standardním normálním hodnotám a normálním kontrolním subjektům má zásadní význam pro přizpůsobení terapeutických intervencí této náročné populaci pacientů.

Pozadí:

Vaněk a spol. (1986) účelové spektrum FSS je neprogresivní kongenitální myopatie, poskytující patologické a elektromyografické (EMG) důkazy. Našli bílou fibrózní tkáň v histologicky normálních svalových vláknech, což mělo za následek abnormální EMG.

Toydemir a kol. (2006) prokázali, že mutace v embryonálním myosinovém těžkém řetězci 3 (MYH3) způsobily klasický FSS fenotyp, ve kterém provedli screening 28 probandů. U 20 pacientů způsobily nové missense mutace substituci argininu na pozici 672 (arg672) histidinem nebo cytosinem; arg672 se nachází ve všech myosinových proteinech postembryonálně. Ze zbývajících šesti pacientů, u kterých byly nalezeny mutace, měli tři nové missense nebo familiární mutace; tři další pacienti se sporadickou expresí měli nové, které byly rovněž nalezeny u Sheldon-Hallova syndromu (SHS); dva pacienti neměli žádné rozpoznané mutace. Předpokládali, že tyto alelické variace na arg672 mohou ovlivnit vazbu adenosintrifosfátu (ATP). Není známo, jak mohou tyto mutace korelovat s pozorovanými fenotypy. Jejich laboratoř, včetně Stevensona a spol. (2006) také předložili silný důkaz, že FSS a SHS a podobné distální artrogryposy (DA) byly odlišné entity založené na fenotypu, přirozené historii a genotypu.

Portillo a kol. (nepublikovaná data) ve studii biopsií od jejich pacienta nenašli žádný důkaz svalu v horním orbicularis oculi a zjistili vysoce variabilní velikost vlákna jako jediný patologický rys v jediné biopsii vastus lateralis. Klinicky jejich pacient, který měl dosud nejzávažnější projev FSS, nevykazoval žádnou funkci horního víčka a přiměřený svalový tonus, objem a sílu ve stehně. Tato zjištění naznačují variabilní syndromické postižení podle oblastí těla. U svého pacienta uvedli námahovou dušnost a klidovou tachykardii bez patologických rysů a neoficiální informace týkající se námahové dušnosti u dvou dalších dospělých pacientů s FSS. Rovněž dokumentovali výskyt nevysvětlitelné, zdánlivě stresem vyvolané epizodické horečky u svého pacienta, která se podobala klinické triádě maligní hypertermie (MH) hypertermie, tachykardie a svalové rigidity.

Kromě věku, pohlaví, stavu fyzické aktivity a doprovodných onemocnění a postižení je geneticky řízena maximální spotřeba kyslíku, funkce zátěžové kapacity, a jak již bylo dokumentováno u jiných svalových poruch, idiopatické febrilní epizody uváděné Portillo et al. . mohou sdílet fyziologické a biochemické podobnosti s dobře definovanou vrozenou svalovou anomálií MH, ke které klasicky dochází, když vnímaví jedinci dostávají inhalační anestetika, jako je éter a halotan, nebo depolarizující myorelaxancia během operace. Tato klinická pozorování společně naznačují, že může existovat určitý syndromický vztah k zátěžové kapacitě a rozvoji febrilního syndromu podobného MH a bude důležité prokázat tato zjištění v kontrolovaném experimentálním prostředí.

Mezi podobnými distálními artrogrypózami (DA) mohou existovat významné rozdíly s ohledem na výše uvedené, a to bude také důležité definovat experimentálně. Údaje týkající se výchozí a stresové fyziologie u FSS a podobných DA by mohly pomoci dále definovat odlišné fenotypy DA klinicky podobné FSS, což přispívá k nozologické klasifikaci FSS a příbuzných entit. Tato studie bude zahrnovat FSS, Sheldon-Hallův syndrom, DA typu 1 a DA typu 3.