Badanie funkcjonowania organizmu w stanie spoczynku i ćwiczeń w zespole Freemana-Sheldona i związanych z nim stanach (FSS-EDICT I)

Niniejsze badanie jest projektem badawczym zainicjowanym przez doktoranta (Mikaela I. Poling) i wspieranego przez kolegę z genetyki klinicznej i doktoranta (Andrés Morales) w częściowym spełnieniu wymagań dla ich stopni magisterskich z fizjologii klinicznej i stosowanej, w trakcie zatwierdzania, kierowanie i nadzór nad badaniem PI (Rodger J. McCormick).

Znaczenie niniejszego studium:

FSS to rzadkie schorzenie układu nerwowo-mięśniowo-szkieletowego występujące u ludzi przed urodzeniem, obejmujące głównie deformacje kończyn i twarzoczaszki. Nie ma prospektywnych badań dotyczących parametrów fizjologicznych, które są niezbędne do zrozumienia patologii leżącej u podstaw i patofizjologii zespołu Freemana-Sheldona. Wyjaśnienie wszelkich odchyleń w wyjściowych i stresowych parametrach fizjologicznych u pacjentów z FSS w porównaniu ze standardowymi wartościami prawidłowymi i normalnymi osobami z grupy kontrolnej ma kluczowe znaczenie w dostosowywaniu interwencji terapeutycznych do tej trudnej populacji pacjentów.

Tło:

Vanek i in. (1986) zamierzone widmo FSS jest niepostępującą wrodzoną miopatią, dając dowody patologiczne i elektromiograficzne (EMG). Znaleźli białą włóknistą tkankę w histologicznie prawidłowych włóknach mięśniowych, co skutkowało nieprawidłowym zapisem EMG.

Toydemir i in. (2006) wykazali, że mutacje w zarodkowym łańcuchu ciężkim miozyny 3 (MYH3) spowodowały klasyczny fenotyp FSS, w którym przeszukali 28 probandów. U 20 pacjentów nowe mutacje zmiany sensu spowodowały podstawienie argininy w pozycji 672 (arg672) przez histydynę lub cytozynę; arg672 znajduje się we wszystkich białkach miozyny w okresie postembrionalnym. Spośród pozostałych sześciu pacjentów, u których wykryto mutacje, trzech miało nowe mutacje typu missense lub rodzinne; trzech innych pacjentów ze sporadyczną ekspresją miało nowe, które również stwierdzono w zespole Sheldona-Halla (SHS); dwóch pacjentów nie miało rozpoznanych mutacji. Postulowali, że te alleliczne zmiany w arg672 mogą wpływać na wiązanie trójfosforanu adenozyny (ATP). Nie wiadomo, w jaki sposób mutacje te mogą korelować z obserwowanymi fenotypami. Ich laboratorium, w tym Stevenson i in. (2006) przedstawili również mocne dowody na to, że FSS i SHS oraz podobne dystalne artrogrypozy (DA) były odrębnymi jednostkami w oparciu o fenotyp, historię naturalną i genotyp.

Portillo i in. (dane niepublikowane), w badaniu biopsji od swojego pacjenta, nie znaleźli śladów mięśni w górnej orbicularis oculi i stwierdzili bardzo zmienną wielkość włókien jako pojedynczą cechę patologiczną w pojedynczej biopsji obszernego bocznego. Klinicznie ich pacjent, który miał jak dotąd najcięższą ekspresję FSS, nie wykazywał funkcji górnej powieki i rozsądnego napięcia mięśniowego, masy i siły w udzie. Odkrycia te sugerowały zmienną afektację syndromową w zależności od regionu ciała. Zgłosili duszność wysiłkową i tachykardię spoczynkową, bez cech patologicznych, u swojego pacjenta oraz niepotwierdzone informacje dotyczące duszności wysiłkowej u dwóch innych dorosłych pacjentów z FSS. Udokumentowali również występowanie niewyjaśnionej, pozornie wywołanej stresem, epizodycznej gorączki u ich pacjenta, która przypominała kliniczną triadę złośliwej hipertermii (MH) obejmującą hipertermię, tachykardię i sztywność mięśni.

Oprócz wieku, płci, stanu aktywności fizycznej oraz współistniejącej choroby i niepełnosprawności, maksymalny pobór tlenu, będący funkcją wydolności wysiłkowej, jest kontrolowany genetycznie i jak już udokumentowano w innych zaburzeniach mięśni, idiopatyczne epizody gorączki zgłoszone przez Portillo i wsp. . może wykazywać fizjologiczne i biochemiczne podobieństwa do dobrze zdefiniowanej wrodzonej anomalii mięśniowej MH, która klasycznie występuje, gdy podatne osoby otrzymują wziewne środki znieczulające, takie jak eter i halotan, lub depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie podczas operacji. Łącznie te obserwacje kliniczne sugerują, że może istnieć pewien syndromiczny związek z wydolnością wysiłkową i rozwojem zespołu gorączkowego podobnego do MH, i ważne będzie wykazanie tych wyników w kontrolowanych warunkach eksperymentalnych.

W odniesieniu do powyższego mogą istnieć znaczące różnice między podobnymi dystalnymi artrogrypozycjami (DA), i to również będzie ważne do zdefiniowania eksperymentalnie. Dane dotyczące fizjologii linii podstawowej i stresu w FSS i podobnych DA mogą pomóc w dalszym zdefiniowaniu różnych fenotypów DA klinicznie podobnych do FSS, przyczyniając się do nozologicznej klasyfikacji FSS i powiązanych jednostek. Badanie to obejmie FSS, zespół Sheldona-Halla, DA typu 1 i DA typu 3.