Estudo do Funcionamento Corporal em Repouso e Exercício na Síndrome de Freeman-Sheldon e Condições Relacionadas (FSS-EDICT I)

Este estudo é um projeto de pesquisa iniciado pela aluna de pós-graduação (Mikaela I. Poling) e auxiliada pelo bolsista de genética clínica e pós-graduando (Andrés Morales) no cumprimento parcial dos requisitos para o mestrado em Fisiologia Clínica e Aplicada, sob aprovação, direção e supervisão do estudo PI (Rodger J. McCormick).

Importância do estudo atual:

FSS é um distúrbio neuromusculoesquelético humano raro presente antes do nascimento, envolvendo principalmente deformidades craniofaciais e de membros. Não há estudos prospectivos abordando parâmetros fisiológicos, que são necessários para permitir a compreensão da patologia subjacente e fisiopatologia da síndrome de Freeman-Sheldon. Elucidar quaisquer desvios na linha de base e nos parâmetros fisiológicos de estresse em pacientes com FSS versus valores normais padrão e indivíduos de controle normais é de importância crítica na adaptação de intervenções terapêuticas para essa população desafiadora de pacientes.

Fundo:

Vanek et ai. (1986) propôs que o espectro da FSS é uma miopatia congênita não progressiva, fornecendo evidências patológicas e eletromiográficas (EMG). Eles encontraram tecido fibroso branco dentro de fibras musculares histologicamente normais, resultando em EMGs anormais.

Toydemir et ai. (2006) mostraram que mutações na cadeia pesada de miosina embrionária 3 (MYH3), causaram o fenótipo FSS clássico, no qual rastrearam 28 probandos. Em 20 pacientes, novas mutações missense causaram a substituição da arginina na posição 672 (arg672) por histidina ou citosina; arg672 é encontrado em todas as proteínas de miosina pós-embrionária. Dos seis pacientes restantes nos quais foram encontradas mutações, três tinham novas mutações herméticas ou familiares; outros três pacientes com expressão esporádica tiveram novos, que também foram encontrados na síndrome de Sheldon-Hall (SHS); dois pacientes não tinham mutações reconhecidas. Eles postularam que essas variações alélicas em arg672 poderiam afetar a ligação do trifosfato de adenosina (ATP). Não se sabe como essas mutações podem se correlacionar com os fenótipos observados. Seu laboratório, incluindo Stevenson et al. (2006) também apresentou fortes evidências de que FSS e SHS e artrogriposes distais semelhantes (DA) eram entidades distintas com base no fenótipo, história natural e genótipo.

Portillo et ai. (dados não publicados), em estudo de biópsias de seu paciente, não encontrou nenhuma evidência de músculo no músculo orbicular do olho superior e encontrou tamanho de fibra altamente variável como uma única característica patológica em uma única biópsia do vasto lateral. Clinicamente, seu paciente, que tinha até o momento a expressão mais severa de FSS, não exibia nenhuma função da pálpebra superior e razoável tônus ​​muscular, volume e força na coxa. Esses achados sugerem afetação sindrômica variável por região do corpo. Eles relataram dispneia de esforço e taquicardia em repouso, sem características patológicas, em seu paciente e informações anedóticas sobre dispneia de esforço em dois outros pacientes adultos com FSS. Eles também documentaram a ocorrência de febre episódica inexplicável, aparentemente induzida por estresse em seu paciente, que se assemelhava à tríade clínica da hipertermia maligna (HM) de hipertermia, taquicardia e rigidez muscular.

Além da idade, sexo, estado de atividade física e doença e incapacidade concomitantes, o consumo máximo de oxigênio, em função da capacidade de exercício, é geneticamente controlado e, conforme já documentado em outras doenças musculares, os episódios febris idiopáticos relatados por Portillo et al . podem compartilhar semelhanças fisiológicas e bioquímicas com a bem definida anomalia muscular congênita MH, que ocorre classicamente quando indivíduos suscetíveis recebem anestésicos inalatórios, como éter e halotano, ou relaxantes musculares despolarizantes durante a cirurgia. Juntas, essas observações clínicas sugeriram que pode haver alguma relação sindrômica com a capacidade de exercício e o desenvolvimento de síndrome febril semelhante à HM, e será importante demonstrar esses achados em um ambiente experimental controlado.

Diferenças significativas entre as artrogriposes distais semelhantes (DAs) podem existir, com relação ao acima, e isso também será importante para definir experimentalmente. Dados relativos à linha de base e fisiologia do estresse em FSS e DAs semelhantes podem ajudar a definir melhor os fenótipos distintos de DA clinicamente semelhantes a FSS, contribuindo para a classificação nosológica de FSS e entidades relacionadas. Este estudo incluirá FSS, síndrome de Sheldon-Hall, DA tipo 1 e DA tipo 3.